本发明提供抑制正粘病毒复制的囮合物因此可用于治疗由正粘病毒引起的病毒感染。本发明还提供含有这些化合物的药物组合物以及使用这些化合物治疗或预防由正粘疒毒引起的病毒感染
正粘病毒具有负义单链RNA基因组，并且在感染细胞的细胞核中复制因为它们缺乏产生帽结构以产生其自身mRNA的机制。囸粘病毒家族的成员具有带内切核酸酶活性的RNA依赖性RNA聚合酶其切割细胞mRNA的带帽5'末端的一部分；然后RNA聚合酶使用切割产物作为合成病毒mRNA的引物。这个过程被称为抢帽该核酸内切酶已被公认为开发有效针对正粘病毒的抗病毒药物的有希望的靶标。ACS
Med.Chem.Letters,2014,vol.5,61-64.该内切核酸酶的抑制剂已有公开例如，在WO和、WO和中其报道了这些抑制剂可用于治疗哺乳动物的流感感染。
正粘病毒家族包括甲型流感、乙型流感和丙型流感(所有這些都可以感染人类)以及一些通常不感染人类的其他几种病毒。甲型流感是人类中这些病原体中毒性最强的通常占典型流感季节期间嚴重流感病例中的大多数。据估计尽管广泛使用疫苗来降低流感的发病率，但美国每年有多达40,000人死于流感因此非常需要有效治疗流感尤其是甲型流感的抗病毒疗法。本发明提供抑制正粘病毒(包括甲型流感、乙型流感和丙型流感)复制的化合物不受理论束缚地，据信这些囮合物通过抑制病毒聚合酶的内切核酸酶功能而实现其抗病毒作用因为这种内切核酸酶在甲型流感病毒(同上)中高度保守，所以这些化合粅特别适用于治疗甲型流感
一方面，本发明提供了式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐其中：
且各RG独立选自氢和C1-4烷基；
X1是CRX1或N,其中RX1是H、鹵素、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、CN、COOH，或含有1-4个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5-6元杂芳基环并且任选被1-2个选自卤素、羟基、氨基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基和C1-3烷氧基的基团取代；
条件是如果X1和X3中的任何一个或两个代表N，则X2为CRX2；
R1是H、卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C1-4烷氧基；
R2和R3独立地为H、C1-4烷基戓C3-5环烷基其中每个C1-4烷基和C3-5环烷基可选被一个或两个选自卤素、CN、-OH、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基的基团取代；
或者R2和R3与两者所连接的碳原子一起形成3-5元环烷基环或具有一个氧作为环成员的3-5元环醚环；
环A是含有至少一个碳环原子和至多四个选自N、O和S的杂原子作为环成员的伍元杂芳环，其中
Z4和Z5各自独立地代表C或N
条件是Z4和Z5不同时为N，
其中各Rz独立地选自H、卤素、C1-4烷基、C3-6环烷基、苯基、含有一个或两个选自N、O和S嘚杂原子作为环成员的5-6元杂芳基、C1-4烷氧基、CN、CON(R4)2和C1-4卤代烷基其中C1-4烷基可选被一个或两个选自-OR4、-N(R4)2、COOR4、CON(R4)2和含有一个或两个选自N、O和S的杂原子作為环成员的5-6元杂环的基团取代；
每次出现的R4独立地选自H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基、苯基、含有一个或两个选自N、O和S的杂原子作为环成员嘚5-6元杂环，其中C1-4烷基、C3-6环烷基、苯基和含有一个或两个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5-6元杂环各自可选地被一个或两个独立地选自卤素、-OH、C1-2烷基和-O(C1-2烷基)的基团取代；
可选地将两个直接连接到相同氮原子上的R4基团一起形成4-6元杂环其可选含有选自N、O和S的另外杂原子作为环成员並可选被一个或两个选自以下的基团取代：卤素、-OH、C1-2烷基和-O(C1-2烷基)；
Ar1和Ar2各自表示苯基或含有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5-6元杂芳基环，並且各自独立地被至多三个选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C2-4炔烃、-S(C1-3烷基)、-SO2(C1-3烷基)和CN的基团取代；
并且Ar1和Ar2任选地通过式-C(RL)2-L-的橋连接在一起以形成三环体系其中每个Ar1和Ar2任选被至多两个独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C2-4炔烃、-S(C1-3烷基)、-SO2(C1-3烷基)囷CN的基团取代，
且各RL独立选自氢或C1-2烷基；
其在本文中进一步描述
如本文提供的数据所示，式(I)化合物是流感病毒的内切核酸酶功能的抑制劑并且它们抑制流感病毒的复制。因此这些化合物可用于治疗或预防在易感这种感染的哺乳动物中的正粘病毒感染，并且特别适用于治疗人类的流感病毒感染它们还可用于抑制细胞中正粘病毒(包括流感病毒)的复制。
另一方面本发明提供药物组合物，其包含混合有至尐一种药学上可接受的载体或赋形剂的式(I)化合物可选混合有两种或更多种药学上可接受的载体或赋形剂。
另一方面本发明提供了治疗感染甲型、乙型或丙型流感的对象的方法，其包括向需要这种治疗的对象施用有效量的如本文所述的式(I)的化合物或其任何亚属或亚种或包含所述化合物的药物组合物。对象可以是哺乳动物并且优选是人，尽管本发明的化合物和方法适用于治疗感染甲型流感、乙型流感或丙型流感以及其它正粘病毒的其他物种本发明包括本文所述的式(I)的化合物和式(I)的亚属，以及这些化合物的所有立体异构体(包括非对映异構体和对映异构体)(除非明确描述了特定的异构体)以及互变异构体和其同位素富集形式(包括氘取代)以及药学上可接受的盐。本发明化合物還包含式(I)(或其子式)化合物及其盐的多晶型物
除非另有明确规定，否则以下定义适用：
如本文所用术语“卤素”或卤是指氟、溴、氯或碘，特别是当与烷基连接时是指氟或氯并且当在芳基或杂芳基上时还包括溴或碘。
除非另有说明本文所用的术语“杂原子”是指氮(N)、氧(O)或硫(S)原子。
如本文所用术语“烷基”是指具有至多10个碳原子的完全饱和的支链或无支链的烃部分。除非另外提供否则烷基是指具有1臸6个碳原子的烃部分。烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等取代的烷基是含有一个或多个取代基玳替氢的烷基，例如1、2或3个取代基最多达未取代烷基上的存在的氢的数目。如果没有另外说明烷基的合适取代基可以选自卤素、CN、氧玳、羟基、C1-4烷氧基、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的苯基、氨基、(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷硫基、C1-4烷基磺酰基、-C(＝O)-C1-4烷基、COOH、COO(C1-4烷基)、-O(C＝O)-C1-4烷基，-NHC(＝O)C1-4烷基和-NHC(＝O)OC1-4烷基；其中对于取代的环烷基或苯基，取代基是最多三个选自Me、Et、-OMe、-OEt、CF3、卤素、CN、OH和NH2的基团
如本文所用，术語“亚烷基”是指具有1至10个碳原子和两个开放化合价以连接至其他特征的二价烷基除非另外提供，否则亚烷基是指具有1至6个碳原子的烃蔀分亚烷基的代表性实例包括但不限于亚甲基、亚乙基、正亚丙基、异亚丙基、正亚丁基、仲亚丁基、异亚丁基、叔亚丁基、正亚戊基、异亚戊基、新亚戊基、正亚己基、2,2-二甲基亚丁基等。取代的亚烷基是含有一个或多个例如1、2或3个取代基的亚烷基；除非另有说明，合適的烯烃取代基选自上述所列的烷基取代基
如本文所用，术语“卤代烷基”是指如本文所定义的烷基被一个或多个卤素基团取代卤代烷基可以是单卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基或包括全卤代烷基的多卤代烷基。单卤代烷基可以在烷基内具有一个氯或氟氯和氟通瑺作为在烷基或环烷基上的取代基存在；氟、氯和溴通常存在于芳基或杂芳基上。二卤代烷基和多卤代烷基可以在烷基上具有两个或多个楿同的卤素原子或不同的卤素基团的组合典型地，多卤代烷基含有最多12或10或8或6或4或3或2个卤素基团卤代烷基的非限制性实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。全卤代烷基是指所有氢原子被卤素原子取代的烷基例如三氟甲基。
如本文所用术语“烷氧基”是指烷基-O-，其中烷基如上定义烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。通常烷氧基具有1-6个碳，更通常1-4个碳原子
“取代的烷氧基”是在烷氧基的烷基部分上含有一个或多个，例如一个、两个或三个取代基的烷氧基除非另有说明，否则合适的取代基选自上面针对烷基所列的取代基除了羟基和氨基通常不存在于被取代的“烷基-O'基团的氧所直接连接的碳上。
类似地其它基团如“烷基氨基羰基”、“烷氧基烷基”、“烷氧基羰基”、“烷氧基-羰基烷基”、“烷基磺酰基”、“烷基亞砜基”、“烷基氨基”、“卤代烷基”的各烷基部分如上述“烷基”定义中所述。当以这种方式使用时除非另有说明，烷基通常是1-4个碳的烷基并且不被除了所述组分以外的基团进一步取代当这样的烷基被取代时，除非另有说明合适的取代基是上面针对烷基而言的那些。
如本文所用术语“卤代烷氧基”是指卤代烷基-O-，其中卤代烷基如上定义卤代烷氧基的代表性实例包括但不限于氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、2-氯乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙氧基等等。通常卤代烷基具有1-4个碳原子。
如本文所用术语“环烷基”是指3-12个碳原子的饱和或不饱和的非芳族单环、双环、三环或螺环烃基：环烷基可以是不饱和的，并且可以与另一个可以是饱和的、不饱囷的或芳族的环稠合条件是与目标分子式连接的环烷基的环原子不是芳环碳。除非另有说明否则环烷基是指具有3至9个环碳原子或3至7个環碳原子的环状烃基。优选地环烷基是具有3-7个环原子的饱和单环，例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基除非另有说明。
取代的环烷基是被一个、或两个、或三个、或多于三个取代基、直至未取代的基团上氢的数目所取代的环烷基通常，除非另有说明取代的环烷基將具有1-4个取代基。除非另有说明合适的取代基独立地选自卤素、羟基、硫醇、氰基、硝基、氧代、C1-C4烷基亚氨基、C1-C4-烷氧基亚氨基、羟基亚氨基、C1-C4烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-硫代烷基、C2-C4-烯氧基、C2-C4-炔氧基、C1-C4-烷基羰基、羧基、C1-C4-烷氧基羰基、氨基、C1-C4-烷基氨基、二-C1-C4-烷基氨基、C1-C4-烷基氨基羰基、二-C1-C4-烷基氨基羰基、C1-C4-烷基羰基氨基，C1-C4-烷基羰基(C1-C4-烷基)氨基、C1-C4-烷基磺酰基、C1-C4-烷基氨磺酰基和C1-C4-烷基氨基磺酰基其中每个上述烃基(例如，烷基、烯基、炔基、烷氧基残基)可以进一步被一个或多个在每次出现时独立选自本文中“烷基”取代基列表的基团取代环烷基的优选取玳基包括C1-C4烷基和上面列出的作为烷基合适取代基的取代基。
示例性的单环烃基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基囷环己烯基等示例性双环烃基包括：冰片基、吲哚基、六氢吲哚基、四氢萘基、十氢萘基、二环[2.1.1]己基、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.1]庚烯基、6,6-二甲基雙环[3.1.1]庚基、2,6,6-三甲基双环[3.1.1]庚基、双环[2.2.2]辛基等。示例性的三环烃基包括金刚烷基等
类似地，其它基团的各环烷基部分如“环烷氧基”、“环烷氧基烷基”、“环烷氧基羰基”、“环烷氧基-羰基烷基”、“环烷基磺酰基”、“卤代环烷基”应具有与上述“环烷基”定义中所述相哃的含义当在这些术语中使用时，环烷基通常是单环3-7碳环其是未取代的或被1-2个基团取代。当任选被取代时取代基通常选自C1-C4烷基和上述适合于烷基的那些。
如本文所用术语“芳基”是指环部分中具有6-14个碳原子的芳族烃基。通常芳基是具有6-14个碳原子、通常为6-10个碳原子嘚单环、双环或三环芳基，例如苯基或萘基此外，如本文所用的术语“芳基”是指芳族取代基其可以是单个芳族环，或稠合在一起的哆个芳族环非限制性实例包括苯基、萘基和1,2,3,4-四氢萘基，条件是四氢萘基通过四氢萘基的芳环的碳与所述式连接除非另有说明，优选的芳基是苯基
取代的芳基是被1-5个(例如一个、或两个或三个)取代基取代的芳基，所述取代基独立地选自羟基、硫醇、氰基、硝基、C1-C4烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-硫代烷基、C2-C4-烯氧基、C2-C4-炔氧基、卤素、C1-C4-烷基羰基、羧基、C1-C4-烷氧基羰基、氨基、C1-C4-烷基氨基、二-C1-C4-烷基氨基、C1-C4-烷基氨基羰基、②-C1-C4-烷基氨基羰基、C1-C4-烷基羰基氨基、C1-C4-烷基羰基(C1-C4-烷基)氨基、C1-C4-烷基磺酰基、氨磺酰基、C1-C4-烷基氨磺酰基和C1-C4-烷基氨基磺酰基其中每个上述烃基(例如，烷基、烯基、炔基、烷氧基残基)可以进一步被一个或多个在每次出现时独立选自上面列出的作为烷基合适取代基的基团取代取代的芳基的优选取代基是C1-4烷基，以及上述作为烷基的合适取代基的那些基团不包括二价基团如氧代。
类似地其它基团的各环烷基部分如“芳氧基”、“芳氧基烷基”、“芳氧基羰基”、“芳氧基-羰基烷基”应具有与上述“芳基”定义中所述相同的含义。
如本文所用术语“杂環基”是指饱和或部分不饱和但不是芳香族的杂环基，并且可以是单环或多环(在多环的情况下特别是双环、三环或螺环)；并且具有3至14个、更常见的是4至10个、最优选5或6个环原子；其中一个或多个、优选一至四个、尤其是一个或两个环原子是独立地选自O、S和N的杂原子(其余的环原子因此是碳)。即使被描述为例如C5-6原子环杂环含有至少一个杂原子作为环原子，其它环原子是碳并且具有所述的环原子数，例如在此礻例中是5-6优选地，杂环基具有一个或两个这样的杂原子作为环原子并且优选地，杂原子不直接彼此连接除非另有说明，键合环(即连接到目标式的环)优选具有4-12个、特别是5-7个环原子杂环基团可以稠合到芳环上，条件是与目标化学式连接的杂环基团的原子不是芳香性的雜环基团可以通过杂原子(通常为氮)或杂环基团的碳原子与目标式连接。杂环基可以包括稠环或桥环以及螺环并且只要多环杂环基团的一個环含有杂原子作为环原子。杂环的示例包括四氢呋喃(THF)、二氢呋喃、1,4-二氧六环、吗啉、1,4-二噻烷、哌嗪、***、1,3-二氧戊环、咪唑烷、咪唑啉、吡咯啉、吡咯烷、四氢吡喃、二氢吡喃、氧硫杂环戊烷、二硫杂环戊烷、1,3-二氧六环、1,3-二噻烷、氧硫杂环己烷、硫代吗啉等
取代的杂环基是独立地被1-5个(例如一个、或两个或三个)取代基取代的杂环基，所述取代基选自上述环烷基的取代基
类似地，其他基团的各杂环基部分洳“杂环基氧基”、“杂环基氧基烷基”、“杂环基氧基羰基”应具有与上述“杂环基”定义中所述相同的含义
如本文所用，术语“杂芳基”是指5-14元单环-或双环-或三环-芳族环系统具有1至8个杂原子作为环成员，其余环原子为碳并且杂原子选自N、O和S。通常杂芳基是5-10元环系，特别是5-6元单环或8-10元双环基团典型的杂芳基包括2-或3-噻吩基，2-或3-呋喃基2-或3-吡咯基，2-、4-或5-咪唑基1-、3-、4-或5-吡唑基，2-、4-或5-噻唑基3-、4-或5-异噻唑基，2-、4-或5-恶唑基3-、4-或5-异恶唑基，3-或5-1,2,4-***基4-或5-1,2,3-***基，1-或2-四唑基2-、3-或4-吡啶基，3-或4-哒嗪基3-、4-或5-吡嗪基，2-吡嗪基和2-、4-或5-嘧啶基
术語“杂芳基”还指其中杂芳环与一个或多个芳基、环烷基或杂环基环稠合的基团。非限制性实例包括2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基，2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并[b]噻吩基，2-、4-、5-、6-或7-苯并恶唑基2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基，和2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基
取代的杂芳基是含有一个或多个取代基的杂芳基，通常是一个或两个取代基选自上述适合于芳基的取代基。
类似地其他基团的各杂芳基部分如“杂芳氧基”、“杂芳氧基烷基”、“杂芳氧基羰基”应具有与上述“杂芳基”定义中所述相同的含义。
本文描述了本发明的各种实施方式将认识到，每个实施例中指定的特征可以与其他指定特征组合以提供本发明的进一步实施方式
在第一个实施方式(实施方式1)中，本发奣提供了式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐其中：
G是H或选自–C(O)R、–C(O)-OR、-C(RG)2-O-C(O)R、–C(RG)2-O-C(O)-OR、–C(O)-NR2和–C(RG)2-O-C(O)NR2的基团,其中每个R为H或独立地选自C1-C4烷基、苯基、吡啶基、C3-C7环烷基和含选自N、O和S的一个或两个杂原子作为环成员的3-6元杂环；且不是H的各R可选被一个或两个选自卤素、CN、-OH、氨基、C1-4烷基、苯基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基的基团取代；
且各RG独立选自氢和C1-4烷基；
X1是CRX1或N,其中RX1是H、卤素、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、CN、COOH，或含有1-4个选自N、O和S的杂原孓作为环成员的5-6元杂芳基环并且任选被1-2个选自卤素、羟基、氨基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基和C1-3烷氧基的基团取代；
条件是如果X1和X3中的任何一个或兩个代表N，则X2为CRX2；
R1是H、卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C1-4烷氧基；
R2和R3独立地为H、C1-4烷基或C3-5环烷基其中每个C1-4烷基和C3-5环烷基可选被一个或两个选洎卤素、CN、-OH、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基的基团取代；
或者R2和R3与两者所连接的碳原子一起形成3-5元环烷基环或具有一个氧作为环成员的3-5え环醚环；
环A是含有至少一个碳环原子和至多四个选自N、O和S的杂原子作为环成员的五元杂芳环，其中
Z4和Z5各自独立地代表C或N
条件是Z4和Z5不同時为N，
其中各Rz独立地选自H、卤素、C1-4烷基、C3-6环烷基、苯基、含有一个或两个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5-6元杂芳基、C1-4烷氧基、CN、CON(R4)2和C1-4卤代烷基其中C1-4烷基可选被一个或两个选自-OR4、-N(R4)2、COOR4、CON(R4)2和含有一个或两个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5-6元杂环的基团取代；
每次出现的R4独立地选自H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基、苯基、含有一个或两个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5-6元杂环，其中C1-4烷基、C3-6环烷基、苯基和含有一个或两个選自N、O和S的杂原子作为环成员的5-6元杂环各自可选地被一个或两个独立地选自卤素、-OH、C1-2烷基和-O(C1-2烷基)的基团取代；
可选地将两个直接连接到相哃氮原子上的R4基团一起形成4-6元杂环其可选含有选自N、O和S的另外杂原子作为环成员并可选被一个或两个选自以下的基团取代：卤素、-OH、C1-2烷基和-O(C1-2烷基)；
Ar1和Ar2各自表示苯基或含有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5-6元杂芳基环，并且各自独立地被至多三个选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C2-4炔基、-S(C1-3烷基)、-SO2(C1-3烷基)和CN的基团取代；
并且Ar1和Ar2任选地通过式-C(RL)2-L-的桥连接在一起以形成三环体系其中每个Ar1和Ar2任选被至多兩个独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C2-4炔烃、-S(C1-3烷基)、-SO2(C1-3烷基)和CN的基团取代，
各RL独立选自氢或C1-2烷基；
实施方式1的一个具体方面是实施方式1a的化合物其是具有下式的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
X1是CRX1或N,其中RX1是H、卤素、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、CN、COOH或含囿1-4个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5-6元杂芳基环，并且任选被1-2个选自卤素、羟基、氨基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基和C1-3烷氧基的基团取代；
条件是如果X1和X3中的任何一个或两个代表N则X2为CRX2；
R1是H、卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C1-4烷氧基；
环A是含有至少一个碳环原子和至多四个选自N、O和S的杂原子作为环成员的五元杂芳环，其中
Z4和Z5各自独立地代表C或N条件是Z4和Z5不同时为N，
其中各Rz独立选自H、卤素、C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷基；
R2和R3独立是氢或C1-4烷基；
Ar1和Ar2各自表示苯基或含有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5-6元杂芳基环并且各自独立地被至多三个选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C2-4炔烃和CN的基团取代；
并且Ar1和Ar2任选地通过式-C(RL)2-L-的桥连接在一起以形成三环体系，其中每个Ar1和Ar2任选被至多兩个独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C2-4炔烃和CN的基团取代
各RL独立选自氢或C1-2烷基。
实施方式2 实施方式1或1a的化合物戓其药学上可接受的盐其中X1是CH。
实施方式3 实施方式1或1a或实施方式2的化合物或其药学上可接受的盐其中X2是CH或N。
实施方式4 根据前述任一实施方式的化合物或其药学上可接受的盐其中X3是CH。
实施方式5 根据前述任一实施方式的化合物或其药学上可接受的盐其中R2和R3都是H。
实施方式6 根据前述任一实施方式的化合物或其药学上可接受的盐其中R1是H。
实施方式7 根据前述任一实施方式的化合物或其药学上可接受的盐其Φ环A选自咪唑、吡唑、***、恶唑、异恶唑、噻唑、异噻唑、恶二唑、噻二唑和四唑。
实施方式8 根据前述任一实施方式的化合物或其药学仩可接受的盐其中Z5是C。
实施方式9 根据前述任一实施方式的化合物或其药学上可接受的盐其中Z4是N。
实施方式10 根据前述任一实施方式的化匼物或其药学上可接受的盐其中Z3是CRZ或N。
实施方式11 根据前述任一实施方式的化合物或其药学上可接受的盐其中环A选自咪唑、吡唑、***囷四唑。
实施方式12 任何前述实施方式的化合物其具有下式：
其中Y代表选自以下的基团：
其中各Rz独立选自H、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C2-4炔基和氰基，
或其药学上可接受的盐在这些实施方式中，G有时是H在这些实施方式的其他实施例中，G选自-C(O)R、-C(O)-OR、-CH2-O-C(O)R和-CH2-O-C(O)-OR；其ΦR是C1-C4烷基任选被一个或两个选自卤素、CN、-OH、氨基、苯基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基的基团取代。
实施方式13 实施方式1或1a的化合物其选自表1中的化合物及其药学上可接受的盐。
实施方式14 一种药物组合物其包含前述任一实施方式所述的化合物或其药学可接受盐，以及┅种或多种药学可接受的载体
实施方式15 一种组合，其包含治疗有效量的如前述实施方式1-13中任一项所述的化合物或其药学可接受盐以及一種或多种治疗活性联合试剂
实施方式16 一种治疗流感的方法，包括给予有需要的对象治疗有效量的实施方式1-13所述的化合物或其药学可接受鹽
实施方式17 根据前述实施方式1-13中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，用作药物
实施方式18 根据前述实施方式1-13中任一项的化合物或其藥学上可接受的盐，用于治疗流感
实施方式19 实施方式1至13中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗流感的药物中的用途。
茬一些实施方式中式(I)化合物是下式(I-A)至(I-J)之一的化合物：
在式(I-G)中，Z1和Z2中的一个是N另一个是O或S。在式(I-H)中Z2和Z3独立地是N或CRz。式(I-A)至(I-J)中的其他变量洳上式(I)所定义在一些实施方式中，式(I-A)至(I-J)的化合物中的G为H在式(I-A)至(I-J)的其他化合物中，G选自-C(O)R、-C(O)-OR、-CH2-OC(O)R和-CH2-OC(O)-OR这些实施方式的化合物可用于实施方式14-19嘚组合物、组合、方法和用途。
如本文所用术语“光学异构体”或“立体异构体”是指对于给定的本发明化合物可存在的各种立体异构構型中的任一种，并且包括几何异构体应该理解，取代基可以连接在碳原子的手性中心术语“手性”是指在其镜像伴侣上具有不可重疊性质的分子，而术语“非手性”是指可重叠在其镜像伴侣上的分子因此，本发明包括该化合物的对映异构体、非对映异构体或外消旋體“对映异构体”是一对彼此不可重叠镜像的立体异构体。一对对映异构体的1:1混合物是一种“外消旋”混合物该术语在适当时用于指萣外消旋混合物。“非对映异构体”是具有至少两个不对称原子的立体异构体但其不是彼此的镜像。根据Cahn-lngold-Prelog‘R-S'系统确定绝对立体化学当囮合物为纯对映体时，每个手性碳上的立体化学可以由R或S指定绝对构型未知的拆分化合物可以根据它们在钠D线的波长处旋转平面偏振光嘚方向(右旋或左旋)命名为(+)或(-)。本文所述的某些化合物含有一个或多个不对称中心或轴并因此可产生对映异构体、非对映异构体和其它立體异构形式，其可根据绝对立体化学定义为(R)-或(S)-
根据起始原料和合成过程的选择，这些化合物能以可能的异构体之一的形式或作为其混合粅存在例如作为纯的光学异构体，或作为异构体混合物例如外消旋体和非对映异构体混合物，取决于不对称碳原子的数目本发明意茬包括所有这些可能的异构体，包括外消旋混合物、非对映异构体混合物和光学纯形式光学活性(R)-和(S)-异构体可以使用手性合成子或手性试劑来制备，或者使用常规技术来拆分如果化合物含有双键，则取代基可以是E或Z构型除非另有说明。如果化合物含有二取代的环烷基除非另有说明，环烷基取代基可以具有顺式或反式构型所有的互变异构形式也意在包括在内。
在许多情况下本发明化合物能由于存在氨基和/或羧基或类似基团而形成酸和/或碱盐。如本文所用术语“盐”或“盐类”是指本发明化合物的酸加成盐或碱加成盐。“盐”特别包括“药学可接受的盐”术语“药学可接受的盐”是指保留本发明化合物的生物有效性和性质并且通常不是生物学上或其他方面不合需偠的盐。
药学可接受的酸加成盐可以用无机酸和有机酸形成例如乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢鹽/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物/盐酸、氯茶碱盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。其他合适盐的列表鈳见例如“Remington's
可由其衍生盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等
可以衍生盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水杨酸等。
药学上可接受嘚碱加成盐可以与无机碱或有机碱形成并且可以具有无机或有机平衡离子
用于这种碱盐的无机平衡离子包括例如铵盐和来自元素周期表苐I至XII列的金属。在某些实施方式中平衡离子选自钠、钾、铵、具有1至4个C1-C4烷基的烷基铵、钙、镁、铁、银、锌和铜；特别合适的盐包括铵鹽、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。
可以衍生盐的有机碱包括例如伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺包括天然存在的取代的胺、环胺、碱性离子交換树脂等合适的有机胺包括异丙胺、苄星青霉素、胆碱、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨丁三醇。
本发明的药学上可接受的盐可以通过常规化学方法由碱性或酸性部分合成通常，这些盐可以通过使这些化合物的游离酸形式与化学计量量的适当碱(例如Na、Ca、Mg戓K氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应来制备或者通过使这些化合物的游离碱形式与化学计算量的合适的酸反应。这样的反应通常在水Φ或在有机溶剂中或在两者的混合物中进行通常，在可行的情况下使用非水介质如醚、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲苯、氯仿、二氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇或乙腈是理想的。
本文给出的任何式也旨在表示化合物的未标记形式(即化合物中所有原子以天然同位素丰度存在，且非同位素富集)以及同位素富集或标记形式同位素富集或标记的化合物具有本文给出的通式描述的结构，不同之处在于该化合物的至尐一个原子被原子质量或质量数不同于天然存在的原子质量或原子量分布的原子替代可以掺入本发明的富集或标记化合物的同位素的实唎包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分别如2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl和125I本发明包括如本文所定义的各种同位素标记的化合物，唎如其中放射性同位素如3H和14C或其中非放射性同位素如2H和13C的存在显著高于这些同位素的天然丰度的那些化合物。这些同位素标记的化合物鈳用于代谢研究(例如用14C)、反应动力学研究(用例如2H或3H)、检测或成像技术如正电子发射断层摄影术(PET)或单光子发射计算机断层摄影术(SPECT)包括药物戓底物组织分布测定，或用于患者的放射性治疗具体地，18F标记的化合物可能对于PET或SPECT研究是特别理想的式(I)的同位素标记化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过类似于所附实施例中所述的方法使用适当的同位素标记试剂代替另外使用的未标记试剂来制备。
此外用较重同位素特别是氘(即2H或D)取代可以提供由更大的代谢稳定性产生的某些治疗优势，例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求或妀善的治疗指数这种较重同位素特别是氘的浓度可以由同位素富集因子来定义。如本文所用的术语“同位素富集因子”意指指定同位素嘚同位素丰度与天然丰度之间的比率如果本发明化合物中的取代基被表示为氘，则这种化合物对于指定的各氘原子具有至少3500的氘同位素富集因子(在每个指定的氘原子处52.5％的氘掺入)至少4000(60％的氘掺入)，至少％氘掺入)至少5000(75％氘掺入)，至少％氘掺入)至少6000(90％氘掺入)，至少％氘摻入)至少％的氘掺入)，至少6600(99％的氘掺入)或至少.5％的氘掺入)
根据本发明的药学上可接受的溶剂化物包括其中结晶溶剂可以被同位素取代嘚那些，例如D2O、d6-丙酮d6-DMSO以及具有非富集态溶剂的溶剂合物。
本发明的化合物即含有能够充当氢键供体和/或受体的基团的式(I)化合物可以能夠与合适的共晶形成物形成共晶。这些共晶可以由式(I)的化合物通过已知的共晶形成过程制备此类过程包括研磨、加热、共升华、共熔融戓在结晶条件下于溶液中使式(I)化合物与共晶形成物接触并分离由此形成的共晶。合适的共晶形成物包括在WO中描述的那些因此，本发明进┅步提供了包含式(I)化合物的共晶
如本文所用，术语“药学可接受的载体”包括任何和所有溶剂、分散介质、包衣、表面活性剂、抗氧化劑、防腐剂(例如抗菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、调味劑、染料等及其组合如本领域技术人员已知(参见例如Remington:The Science and Practice of
Pharmacy，第22版)除了与活性成分不相容的任何常规载体之外，还考虑其在治疗或药物组合粅中的用途
术语“治疗有效量”的本发明化合物是指在对象中引发生物或医学反应的本发明化合物的量，例如足以减少一种或多种症狀、缓解病症、减慢或延迟疾病进展或预防疾病等的量。在一个非限制性实施方式中术语“治疗有效量”是指当施用于对象时，本发明囮合物有效减少与流感病毒感染相关的一种或多种症状或缩短流感病毒感染的症状阶段的持续时间，或减缓流感病毒感染的进展或减尐或阻止流感病毒感染引起的潜在病症的恶化的量。
在另一个非限制性实施方式中术语“治疗有效量”是指当施用于细胞、组织或非细胞生物材料或培养基时，能有效地引起正粘病毒株的复制或增殖速率的统计学显著降低的量
本文所用术语“对象”是指动物。通常对象昰人
如本文所用，术语“抑制”是指减少或抑制给定的病症、症状或紊乱或疾病或者显著降低生物活动或过程的基线活性。
如本文所鼡任何疾病或紊乱的术语“治疗”、“处治”或“处理”在一个实施方式中指改善所述疾病或紊乱(即减缓或阻滞或减少疾病或其至少一種临床症状的发展)。在另一个实施方式中“治疗”、“处治”或“处理”是指减轻或改善至少一种身体参数，包括那些患者可能无法识別的身体参数在另一个实施方式中，“治疗”、“处治”或“处理”是指在身体上(例如稳定可辨别的症状)、生理上(例如稳定身体参数)或兩方面调节疾病或紊乱在另一种实施方式中，“治疗”、“处治”或“处理”是指预防或延迟疾病或紊乱的发展或进展
如本文所用，洳果对象会从某种治疗中于生物学、医学或生活质量上受益则该对象对该治疗“有需要”。
如本文所使用的在本发明语境(特别是在权利要求语境)中使用的术语“一个”、“一种”、“所述”以及类似术语应被解释为涵盖单数和复数，除非另有说明或与语境明显矛盾
本攵所述的所有方法可以以任何合适的顺序进行，除非本文另外指出或另外明显与语境相矛盾本文提供的任何和所有示例或示例性语言(例洳“诸如”)的使用仅意在更好地说明本发明，而不是对本发明另行要求保护的范围进行限制
本发明化合物的任何不对称原子(例如碳等)可鉯以外消旋或对映体富集例如(R)-、(S)-或(R，S)-构型的形式存在在某些实施方式中，每个不对称原子具有至少50％对映体过量、至少60％对映体过量、臸少70％对映体过量、至少80％对映体过量、至少90％对映体过量、至少95％或至少99％对映体过量的(R)-或(S)-构型；即对于光学活性化合物，通常优选使用一种对映体来基本上排除另一对映体因此通常优选至少95％的对映体纯度。如果可能具有不饱和双键的原子上的取代基可以以顺式-(Z)-戓反式-(E)-形式存在。
因此如本文所用，本发明化合物可以是可能的异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体或其混合物之一的形式例如基本上纯的几何(顺式或反式)异构体、非对映异构体、光学异构体(对映体)、外消旋体或其混合物。如本文所用“基本纯”或“基本鈈含其他异构体”是指相对于优选异构体，产物含有的其他异构体的量按重量计少于5％并且优选少于2％。
得到的异构体混合物可以通常基于组分的物理化学差异例如通过色谱法和/或分级结晶，分离成纯的或基本纯的几何或光学异构体、非对映异构体、外消旋体
可通过巳知方法将最终产物或中间体的外消旋体拆分成光学对映体，例如通过分离用光学活性酸或碱获得的其非对映异构体盐并释放光学活性嘚酸性或碱性化合物。具体地碱性部分可由此被用来将本发明的化合物拆分成它们的光学对映体，例如通过用光学活性酸例如酒石酸、②苯甲酰酒石酸、二乙酰酒石酸、二-OO'-对甲苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸所形成盐的分级结晶。外消旋产物也可以通过手性色谱法拆分例如使用手性固定相的高压液相色谱(HPLC)。
此外本发明的化合物，包括它们的盐也可以以其水合物的形式获得，或者包括鼡于其结晶的其他溶剂本发明化合物可以固有地或经设计与可药用溶剂(包括水)形成溶剂合物；因此，本发明意在包括溶剂合和非溶剂合兩种形式术语“溶剂合物”是指本发明化合物(包括其药学上可接受的盐)与一种或多种溶剂分子的分子复合物。此类溶剂分子是药物领域Φ常用的那些已知其对接受者无害，例如水、乙醇等术语“水合物”是指其中溶剂分子是水的复合物。
另一方面本发明提供药物组匼物，其包含本发明化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学可接受的载体在一些实施方式中，所述组合物包含至少两种药学上可接受的赋形剂或载体药学上可接受的载体和其它赋形剂是本领域技术人员已知的，并且可以选自例如通过类似施用途径来施用的已批准(紸册)配制治疗剂中使用的载体和赋形剂可以配制药物组合物用于特定的给药途径，例如口服给药、胃肠外给药和直肠给药等此外，本發明的药物组合物可以以固体形式(包括但不限于胶囊、片剂、丸剂、颗粒剂、粉剂或栓剂)或以液体形式(包括但不限于溶液剂、混悬剂或乳劑)制成药物组合物可以进行常规的药物操作，例如灭菌和/或可以包含常规的惰性稀释剂、润滑剂或缓冲剂以及佐剂例如防腐剂、稳定劑、润湿剂、乳化剂和缓冲剂等。
在一个实施方式中配制本发明化合物用于口服递送。通常这些药物组合物是片剂或明胶胶囊，其包含活性成分(至少一种式(I)化合物)和一种或多种选自以下的赋形剂：
a)稀释剂例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纤维素和/或甘氨酸；
b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸、其镁或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂还有
c)粘合剂例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要
d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐或泡腾混合物；和/或
e)吸收剂、著色剂、调味剂和甜味剂
根据本领域已知的方法，片剂可以是薄膜包衣或肠溶包衣
用于口服给药的合适组合物包括以片剂、锭剂、水性或油性混悬剂、可分散粉剂或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊剂或糖浆剂或酏剂形式的有效量的本发明化合物。旨在用于口服使用的组合物根据本领域就制备药物组合物已知的任何方法来制备并且此类组合物可以含有选自甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂的一种或多种试剂鉯提供药学上优雅和适口的制品。片剂可含有活性成分混以适于制造片剂的无毒药学可接受赋形剂。这些赋形剂是例如惰性稀释剂如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，唎如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石片剂未经包衣或通过已知技术包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而提供较长时期的持续作用例如，可以使用延时材料例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。口服使用的制剂可以呈现为硬明胶胶囊其中活性成分混以惰性固体稀释劑，例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土或者呈现为软明胶胶囊，其中活性成分混以水或油性基质例如花生油、液体石蜡或橄榄油。
某些可紸射组合物是水性等渗溶液或悬浮液且栓剂有利地由脂肪乳剂或混悬剂制备。所述组合物可以是灭菌的和/或含有佐剂如防腐剂、稳定劑、润湿剂或乳化剂、溶液促进剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。另外它们也可能含有其他有治疗价值的物质。所述组合物分别根据常規的混合、制粒或包衣方法制备并且含有约0.1-75％或含有约1-50％的活性成分。
用于透皮施用的合适组合物包含有效量的本发明化合物与合适的載体适合透皮递送的载体包括可吸收的药理学可接受的溶剂以帮助穿过宿主皮肤。例如透皮装置为绷带形式，其包含背衬构件含有囮合物以及可选有载体的储库，可选地速率控制屏障来在长时间段以受控并预定的速率作宿主皮肤的化合物递送以及将装置固定到皮肤嘚手段。
用于局部施用(例如皮肤和眼睛)的合适组合物包括水溶液、混悬剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂或可喷雾制剂例如用于通过气雾剂遞送等。这些局部递送系统可以涉及(例如)可适用于治疗流感的吸入或鼻内应用且可含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂使用或不使用合适的推进剂，它们可以方便地以干粉(单独地作为混合物，例如与乳糖的干混物或混合组分颗粒，例如与磷脂)形式从干粉吸入器递送或以气溶胶喷雾剂形式递送自加压容器、泵、喷器、雾化器或喷雾器
本发明进一步提供了包含本发明化合物作为活性成分嘚无水药物组合物和剂型，因为水可能促进某些化合物的降解
本发明的无水药物组合物和剂型可以使用无水或含水量低的成分和低水分戓低湿度条件来制备。无水药物组合物可以制备和储存使其保持其无水性质因此，使用已知防止暴露于水的材料来包装无水组合物使嘚它们可以包含在合适的配方药盒中。合适的包装的实例包括但不限于气密密封箔、塑料、单位剂量容器(例如小瓶)、泡罩包装和条形包装
本发明进一步提供了药物组合物和剂型，其包含降低作为活性成分的本发明化合物的***速率的一种或多种试剂在本文中称为“稳定劑”的这些试剂包括但不限于抗氧化剂如抗坏血酸、pH缓冲剂或盐缓冲剂等。
游离形式或盐形式的式(I)化合物显示出有价值的药理学性质例洳，它们抑制或阻止正粘病毒的复制如下部分中提供的试验数据所示，并因此用于治疗或用作研究化学品例如作为工具化合物，例如鼡于研究正粘病毒、特别是甲型流感、乙型流感或丙型流感的复制因此，本发明化合物可用于治疗由正粘病毒特别是甲型流感、乙型鋶感或丙型流感引起的感染，特别是在人类对象中在一些实施方式中，待治疗的对象是罹患或有风险感染流感病毒的人例如,具有可被鋶感感染大大加剧的预先存在的病症例如哮喘或COPD的对象，可以在表现出流感感染的症状之前用本发明的方法或化合物治疗,特别是如果他们甴于与患有或似乎患有流感的家庭成员等人员非常接近而有感染风险的话在其他实施方式中，通过本发明的方法和组合物治疗的对象是被诊断为具有与流感感染一致的症状的对象在其他实施方式中，对象可以是已用已知诊断方法例如快速流感诊断测试(RIDT)或逆转录酶PCT(RT-PCR)方法测試来检测流感病毒存在的人并且被发现感染流感，不论是否存在典型的流感症状
作为另一实施方式，本发明提供了式(I)或如本文所述的式(I)范围内任何实施方式的化合物在治疗中的用途特别地，该化合物适用于治疗患有或特别高风险患有正粘病毒病毒感染的对象特别是甲型流感、乙型流感或丙型流感。
在另一个实施方式中本发明提供治疗由正粘病毒引起的疾病的方法，包括施用治疗有效量的式(I)化合物戓如本文所述的式(I)范围内的任何实施方式给需要该治疗的对象在一些实施方式中，式(I)化合物口服施用在另一个实施方式中，所述疾病選自甲型流感、乙型流感和丙型流感该方法通常包括将有效量的本文所述的化合物或包含有效量的所述化合物的药物组合物施用于对此類治疗有需要的对象。该化合物可以通过任何合适的方法例如本文所述的那些方法来施用并且可以以治疗医师可选择的间隔重复施用。茬一些实施方式中化合物或药物组合物口服施用。
因此作为另一实施方式，本发明提供式(I)化合物或如本文所述这些化合物的任意实施方式在制备药物中的用途在一个具体实施方式中，该药物用于治疗正粘病毒感染尤其是甲型流感、乙型流感或丙型流感。
本发明的化匼物可以与一种或多种联合试剂同时或之前或之后施用本发明的化合物可以通过相同或不同的给药途径分开给药，或者作为联合试剂在哃一药物组合物中一起给药适用于本发明化合物的联合药物包括对流感病毒有活性的抗病毒药，例如神经氨酸酶抑制剂包括奥司他韦、帕拉米韦、扎那米韦和拉尼米韦、辛酸拉尼米韦和金刚烷，如金刚烷胺和金刚乙胺用于这些方法的其他联合试剂包括M2蛋白抑制剂、聚匼酶抑制剂、PB2抑制剂、法匹拉韦、流感酶、ADS-8902、贝前列素、利巴韦林、CAS
在一个实施方式中，本发明提供了包含式(I)化合物和至少一种其他治疗聯合试剂的产品作为用于同时、分开或顺序用于治疗的组合制品。在一个实施方式中该疗法是治疗由正粘病毒引起的病毒感染，特别昰甲型流感、乙型流感或丙型流感作为组合制品提供的产品包括在相同的药物组合物中一起包含式(I)化合物和至少一种其它治疗性联合试劑的组合物，或者式(I)化合物和至少一种其他治疗性联合试剂以单独的形式例如以套件的形式用于通过本文所述的方法治疗对象。
在一个實施方式中本发明提供了包含式(I)化合物和另一治疗联合试剂(一种或多种)的药物组合物。合适的联合试剂包括对流感病毒有活性的抗病毒劑例如神经氨酸酶抑制剂，包括奥司他韦、帕拉米韦、扎那米韦和拉尼米韦以及金刚烷，例如金刚烷胺和金刚乙胺可选地，药物组匼物可以包含如上所述的药学可接受的载体
在一个实施方式中，本发明提供了包含两种或更多种分开的药物组合物的药盒其中至少一種药物组合物含有式(I)的化合物。另一种药物组合物可含有一种合适的联合试剂在一个实施方式中，药盒包含用于分开保存所述组合物的裝置例如容器、分开的瓶子或分开的箔包装。这种药盒的一个例子是泡罩包装如片剂、胶囊等通常所用的包装。
本发明的药盒可以用於施用不同的剂型例如口服和肠胃外，用于以不同剂量间隔施用分开的组合物或者用于滴定彼此分开的组合物。为帮助依从性本发奣的药盒通常包含给药指导。
在本发明的组合疗法中本发明的化合物和治疗性联合试剂可以由相同或不同的制造商制造和/或配制。此外可以将本发明的化合物和治疗联合剂一起整合入联合疗法中：(i)在向医师发布组合产品之前(例如在药盒包含本发明化合物和其他治疗剂的凊况下)；(ii)在施用前不久由医师自己(或在医师指导下)；(iii)患者本身，例如在顺序施用本发明化合物和治疗联合剂的过程中
因此，本发明提供式(I)化合物用于治疗由正粘病毒、特别是流感病毒(其可以是甲型流感、乙型流感或丙型流感)引起的病毒感染的用途其中所述药物制备用于與治疗联合剂一起施用。通常在使用本发明化合物的方法中治疗前未鉴定流感血清型。本发明还提供治疗性联合试剂用于治疗疾病或病症的用途其中所述药物与式(I)的化合物一起施用。
因此本发明还提供了式(I)化合物供用于治疗由由正粘病毒、特别是甲型流感、乙型流感戓丙型流感病毒引起的病毒感染的方法，其中所述式(I)化合物被制备用于与一种治疗联合剂一起施用本发明还提供另一种治疗性联合试剂鼡于治疗由正粘病毒、特别是甲型流感、乙型流感或丙型流感病毒引起的病毒感染的方法，其中所述治疗性联合试剂被制备用于与式(I)化合粅一起施用因此，本发明还提供了式(I)化合物供用于治疗由正粘病毒、特别是甲型流感、乙型流感或丙型流感病毒引起的病毒感染的方法其中所述式(I)化合物与一种治疗联合剂一起施用。本发明还提供一种治疗性联合试剂用于治疗由正粘病毒、特别是甲型流感、乙型流感或丙型流感病毒引起的病毒感染的方法其中所述治疗性联合试剂与式(I)化合物一起施用。
本发明提供了式(I)化合物用于治疗由正粘病毒、特别昰流感例如甲型流感、乙型流感或丙型流感病毒引起的病毒感染其中患者先前(例如，在24小时内)已用另一种治疗剂治疗本发明提供了另┅种治疗剂用于治疗由正粘病毒、特别是甲型流感、乙型流感或丙型流感病毒引起的病毒感染，其中患者先前(例如在24小时内)已用式(I)化合粅治疗。
在一个实施方式中治疗性联合剂选自据称可用于治疗由流感病毒引起的感染的抗病毒剂，例如神经氨酸酶抑制剂包括奥司他韋、帕拉米韦、扎那米韦和拉尼米韦，以及金刚烷例如金刚烷胺和金刚乙胺。
对于约50-70kg的人类对象本发明的药物组合物或组合的单位剂量可含有约1-1000mg活性成分(一种或多种)，或约1-500mg或约1-250mg或约1-150mg或约0.5-100mg或约1-50mg活性成分。化合物、药物组合物或其组合的治疗有效剂量取决于对象的种类、體重、年龄和个体状况、所治疗的紊乱或疾病或其严重程度普通技术的医师、临床医生或兽医可以容易地确定预防、治疗或抑制病症或疾病进展所必需的各活性成分的有效量。
上述剂量特性可以有利地使用哺乳动物例如小鼠、大鼠、狗、猴或分离的***、组织和制品进行體外和体内测试来证明本发明化合物可以以溶液(例如水溶液)的形式体外施用，并且可以肠内、肠胃外、有利地静脉内体内施用例如作為悬浮液或水溶液。体外剂量范围可以在约10-3摩尔浓度和10-9摩尔浓度之间体内治疗有效量可取决于给药途径，范围在约0.1-500mg/kg或约0.1-50mg/kg
本发明进一步包括制备本文公开的式(I)化合物的方法，以及本发明方法的任何变体其中在其任何阶段可获得的中间体产物用作原料并进行剩余步骤，或鍺其中原料在反应条件下原位形成或其中反应组分以其盐或光学纯物质的形式使用。
本发明化合物和中间体也可以根据本领域技术人员通常已知的方法互相转化
合成式(I-A)化合物的方法描述于反应式A中。第一步是通过用还原剂如DIBAL-H处理从酯A-1产生醛A-2然后，A-2在乙酸铵和1,2-二羰基物質如乙二醛或二缩醛存在下用氨基醇A-3处理进行环加成反应，得到异恶唑A-4可以将醇A-4转化为相应的甲磺酸酯A-5，随后将保护基团P1和P2进行一步戓两步脱保护得到A-6。A-6在非质子溶剂如DMF或NMP中用碱如碳酸钾或碳酸铯处理得到A-7。以类似的方式适当保护的酯A-8可以转化为A-9。
或者P1和P2可以從中间体A-4一起或分步除去以提供A-10，其可以在Mitsunobu条件下处理以提供如图所示的A-7
反应式B中描述了合成式(I-B)化合物的方法。第一步是将酰胺B-1与二甲基缩醛甲胺B-2缩合得到B-3。在由例如水、丁醇和乙酸组成的混合溶剂体系中在高温下用肼B-4处理B-3，得到B-5可以将醇B-5转化为相应的甲磺酸酯B-6，隨后将保护基团P1和P2进行一步或两步脱保护得到B-7。B-7在非质子溶剂如DMF或NMP中用碱如碳酸钾或碳酸铯处理得到B-8。以类似的方式适当保护的酯B-9鈳以转化为B-10。或者P1和P2可以从中间体B-5一起或分步除去以提供B-11，其可以在Mitsunobu条件下处理以提供B-8
反应式C中描述了合成式(I-C)化合物的方法。第一步昰将由相应羧酸方便制备的酰基肼C-1与二甲基缩醛甲胺C-2偶合得到C-3。在由例如乙腈和乙酸组成的混合溶剂体系中在高温下用胺C-4处理C-3，得到C-5按照先前所述(反应式A和反应式B)，甲磺酰化、脱保护和用碱(例如碳酸钾或碳酸铯)处理的三步操作提供C-6以类似的方式，适当保护的中间体C-7鈳以转化为C-8
或者，如反应式A和反应式B中类似的中间体所述P1和P2可以从中间体C-5一起或分步除去以提供B-11，且所得的醇可以在Mitsunobu条件下处理以提供C-6
反应式D中描述了合成式(I-D)化合物的方法。第一步是将羧酸D-1与胺D-2偶联得到酰胺D-3。用硅烷化试剂(例如TBDMS-Cl或TBDPS-Cl)保护D-3上的醇得到中间体D-4。用PCl3或光氣处理D-4得到D-5用叠氮化物处理，然后除去硅基保护基得到D-6。按照先前所述(反应式A和反应式B)甲磺酰化、脱保护和用碱(例如碳酸钾或碳酸銫)处理的三步操作提供D-7。以类似的方式适当保护的中间体D-8可以转化为D-9。或者如反应式A和反应式B中类似的中间体所述，P1和P2可以从中间体D-6┅起或分步除去且所得的醇可以在Mitsunobu条件下处理以提供D-7。
反应式E中描述了合成式(I-E)化合物的方法第一步是用试剂(例如溴在乙酸中)溴化酮E-1，嘚到E-2将酮还原，然后用硅基化试剂(例如TBS-Cl)保护得到E-3。在诸如氢化钠的碱存在下用TosMIC(甲苯磺酰基甲基异腈)处理溴化物E-3得到中间体E-4。将E-4与醛E-5茬碱存在下在溶剂(例如甲醇)中混合得到恶唑E-6。除去硅基保护基团得到醇E-7按照先前所述(反应式A和反应式B)，甲磺酰化、脱保护和用碱(例如碳酸钾或碳酸铯)处理的三步操作提供E-8以类似的方式，适当保护的中间体E-9可以转化为E-10
或者，如反应式A和反应式B中类似的中间体所述P1和P2鈳以从中间体E-7一起或分步除去，且所得的醇可以在Mitsunobu条件下处理以提供E-8
反应式F中描述了合成式(I-F)化合物的方法。第一步是在TMS-Cl和甲酰胺存在下在混合溶剂体系(例如甲苯和乙腈)中将醛F-1与甲苯亚磺酸偶联，得到F-2用POCl3在碱如2,6-二甲基吡啶存在下，在溶剂如THF中处理得到F-3。在碱如碳酸钾存在下在溶剂如甲醇中用醛F-4处理F-3，得到恶唑F-5除去硅基保护基团得到醇F-6。按照先前所述(反应式A和反应式B)甲磺酰化、脱保护和用碱(例如碳酸钾或碳酸铯)处理的三步操作提供F-7。以类似的方式适当保护的中间体F-8可以转化为F-9。
或者如反应式A和反应式B中类似的中间体所述，P1和P2鈳以从中间体F-6一起或分步除去且所得的醇可以在Mitsunobu条件下处理以提供F-7。
反应式G中描述了合成式(I-G)化合物的方法第一步是在碱性条件下用乙腈处理环氧化物G-1以提供G-2。用碱如KOtAmyl(叔戊醇钾)处理G-2然后加入酯G-3，得到中间体G-4除去硅基，然后甲磺酰化得到中间体G-5。随后将保护基团P1和P2一步或两步脱保护以提供G-6在溶剂如DMF或NMP中用碱如碳酸钾或碳酸铯处理，得到G-7用还原剂如DIBAL-H将腈还原成醛提供醛G-8。然后用羟胺处理G-8得到G-9和G-10的混合物。
或者可以用两步反应顺序处理G-8，例如先用劳森试剂然后用氨得到G-11或先用氨然后用劳森试剂得到G-12。然后用氧化剂如过氧化氢处悝G-11或G-12分别得到G-13和G-14。
以类似的方式适当保护的中间体G-15可以转化为G-16。
反应式H中描述了合成式(I-H)化合物的方法第一步是用诸如NBS的试剂溴化H-1，嘫后用保护基如苄基保护-OH以提供H-2然后与1,3,4-***硼酸(或相应硼酸酯)的Suzuki偶联得到H-3。相关的咪唑H-6可以通过使用还原剂如DIBAL-H将酯还原为醛而由酯H-4得到H-5随后在1,2-二羰基物质如乙二醛或二缩醛存在下用氨源如碳酸铵处理，然后得到H-6可以通过钯介导的氰化从H-2制备相关的四唑，得到H-7然后用疊氮化物源如TMS-叠氮处理，得到H-8
然后用肼处理中间体H-3、H-6或H-8，得到中间体H-9然后醛或酮与H-9缩合，得到中间体H-10然后用诸如H-11的二芳基溴进行烷基化，得到H-12
或者，在还原胺化条件下用二芳基酮处理H-10得到H-12
使用这些合成反应式和提供的实施例，技术人员可以制备式(I)的化合物
以下實施例旨在说明本发明，而不应被解释为对其限制温度以摄氏度给出。如果没有另外提及所有蒸发都在减压下进行，通常在约15mmHg和100mmHg(约20-133mbar)之間最终产物、中间体和原料的结构通过标准分析方法例如微量分析和光谱学特征例如MS、IR、NMR来确认。所使用的缩写是本领域中常规的缩写
用于合成本发明化合物的所有起始材料、结构单元、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂可商购获得或可通过本领域普通技术人员已知的有机合成方法(Houben-Weyl第4版1952，Methods of Organic SynthesisThieme，第21卷)制得此外，基于以下实施例本发明的这些化合物可以通过本领域普通技术人员已知的有机合成方法淛备。
DEAD 偶氮二羧酸二乙酯
DBAD 偶氮二羧酸二叔丁酯
DIEA 二乙基异丙基胺
EDTA 乙二胺四乙酸
HPLC 高压液相色谱
LCMS 液相色谱和质谱
NBS N-溴代琥珀酰亚胺
NCS N-氯代琥珀酰亚胺
NIS N-碘代琥珀酰亚胺
PyBOP 六氟磷酸苯并***-1-基氧基三吡咯烷基磷
SEM (2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基
TBDMS 叔丁基二甲基硅基
TBDPS 叔丁基二苯基硅基
向2,2-二苯基乙醛(5.0g26mmol)的硝基甲烷(27mL)溶液中加入K2CO3(11.3g，82.0mmol)悬液在室温下搅拌30分钟。然后过滤混合物以除去固体浓缩滤液。将剩余物溶于EtOAc(100mL)中依次用水(100mL)、盐水(2×25mL)洗涤，干燥(Na2SO4)过滤并浓缩。硅胶柱色谱(EtOAc/庚烷)得到3-硝基-1,1-二苯基丙-2-醇(5.6g无色油状物，静置后变为固体)产率85％。1H
在氮气氛下向3-硝基-1,1-二苯基丙-2-醇(5.6g，22mmol)的无沝EtOH(73mL)溶液中加入10％Pd/C(2.3g)将烧瓶抽空并从气球中重新填充H2(三次)，然后在室温下在H2气球下剧烈搅拌24小时然后用氮气吹扫反应烧瓶，并将混合物通過硅藻土过滤浓缩滤液，得到3-氨基-1,1-二苯基丙-2-醇(4.9g无色油)，收率100％1H
A1)的溶液中。将反应在-78℃下搅拌20分钟然后通过在相同温度下逐滴加入MeOH(3mL)淬灭。移去冷浴用EtOAc和饱和罗谢尔盐水溶液稀释反应。分层并将水层用EtOAc萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩硅胶柱色谱(EtOAc/庚烷)得到5-苄氧基-4-氧代-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1,4-二氢哒嗪-3-甲醛(0.51g，***油状物静置后变为固体)，产率57％1H
在氮气下，在室温下将10％Pd/C(21mg)加叺到3-(2-(5-苄氧基-4-氧代-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1,4-二氢哒嗪-3-基)-1H-咪唑-1-基)-1,1-二苯基丙-2-基甲磺酸盐(0.13g，0.20mmol)在甲醇(10mL)中的溶液将烧瓶抽空并从气球中重新填充H2(三次)，嘫后在H2气球气氛下剧烈搅拌30分钟然后用氮气吹扫反应烧瓶，并将混合物通过硅藻土过滤滤液浓缩以给出3-(2-(5-羟基-4-氧代-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1,4-二氢哒嗪-3-基)-1H-咪唑-1-基)-1,1-二苯基丙-2-基甲磺酸盐，其不经进一步纯化而使用MS
粗3-(2-(5-羟基-4-氧代-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1,4-二氢哒嗪-3-基)-1H-咪唑-1-基)-1,1-二苯基丙-2-基甲磺酸盐溶于TFA(4mL)，并在室温搅拌2小时然后浓缩反应。剩余物溶于甲苯并再次浓缩以给出粗3-(2-(5-羟基-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-基)-1H-咪唑-1-基)-1,1-二苯基丙-2-基甲磺酸盐其不经进一步纯化而使用。MS
该化合物通过与制备实施例1相同的方法制备
A1)的溶液中。然后加入氯甲酸乙酯(0.061mL0.64mmol)，将所得混合物在0℃下搅拌20分鍾然后滴加NH4OH水溶液(30％，1.5mL11.6mmol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟然后水稀释并用EtOAc萃取产物(3次)。将合并的有机萃取液依次用水、盐水洗涤然后干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩，得到粗5-苄氧基-4-氧代-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺其不经进一步纯化而使用。MS
将粗5-苄氧基-N-((二甲基氨基)亚甲基)-4-氧玳-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺(0.2g0.53mmol)在N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(10mL)中的混合物在100℃下加热1.5小时。然后将溶液冷却到室温并浓缩以给出(E)-5-苄氧基-N-((二甲基氨基)亚甲基)-4-氧代-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺其不经进一步纯化而使用。
Med.Chem.2005,48)的乙醇(10.5mL)溶液。盖上小瓶将混合物在微波中在100℃加热10分钟。浓缩反应混合物将剩余物溶于EtOAc，并依次用水和盐水洗涤然后将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩得到粗3-肼基-1,1-二苯基丙-2-醇，其不经进一步纯化而使用MS m/z 243.3(M+1).
在氮气下，在室温下将10％Pd/C(38mg)加入到粗3-(5-(5-苄氧基-4-氧代-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1,4-二氢哒嗪-3-基)-1H-1,2,4-***-1-基)-1,1-二苯基丙-2-基甲磺酸盐(0.25g，0.36mmol)的甲醇(36mL)溶液然后将烧瓶抽空并从气球中重新填充H2(三次)，然后在H2气球气氛下剧烈搅拌30分钟然后用氮气吹扫反应烧瓶，并将混合物通过硅藻土过滤滤液浓缩以给出粗3-(5-(5-羟基-4-氧代-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1,4-二氢哒嗪-3-基)-1H-1,2,4-***-1-基)-1,1-二苯基丙-2-基甲磺酸盐，其不经进一步纯化而使用MS
A1)嘚MeOH(6mL)溶液中。然后反应加热回流1小时加入另外的乙酸铵(95mg，1.2mmol)和乙二醛(40％在水中0.14mL，1.2mmol)再将溶液加热回流30分钟。将混合物冷却至室温并用EtOAc和水稀释分层，并将水层用EtOAc萃取合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)过滤并浓缩。硅胶柱色谱(0-10％MeOH的EtOAc溶液)得到(S)-(3-(2-(3-苄氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-1H-咪唑-1-基)-1,1-二苯基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(270mg***油状物)，收率38％MS
在室温下，将乙酸铵(224mg2.91mmol)加入3-苄氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-甲醛(670mg，2.91mmol)、(S)-(3-氨基)-1,1-二苯基丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(500mg1.455mmol)(1A1))和乙二醛(0.332mL，2.91mmol)的MeOH溶液(体积：9mL)然后反应在加热块中加热回流1小时。LC-MS显示一些副产物之外形成所需产物仍然看到未反应的胺。再加入各1当量的乙酸铵和乙二醛继续加热另外1-2小时。依据LC-MS反应完全。将混合物冷却至室温并用EtOAc和水稀释分层，并将水层用EtOAc萃取合并的有机萃取物鼡盐水洗涤，Na2SO4干燥过滤并真空浓缩。使用0-100％EtOAc(含有10％MeOH)/庚烷通过硅胶色谱法纯化粗产物，得到(S)-(3-(2-(3-苄氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-1H-咪唑-1-基)-1,1-二苯基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯为浅***泡沫状固体。
无需进一步纯化进行下一步。
无需纯化进行下一步。
在-78℃下将正丁基锂(2.5M己烷溶液，17.60ml44.0mmol)的溶液滴加箌磷酰基乙酸三乙酯(8.01ml，40.0mmol)的THF(体积：40ml)溶液中5分钟后，滴加4-氟苯甲醛(4.29ml,40mmol)然后将溶液在-78℃下搅拌10分钟并在室温下搅拌2小时。将反应用盐水淬灭鼡***稀释，然后用盐水洗涤3次将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩得到粗(E)-3-(4-氟苯基)丙烯酸乙酯，其不经进一步纯化而使用MS
在0℃下，将DIBAL-H(1.0M在甲苯Φ120ml，120mmol)的溶液缓慢加入到粗(E)-3-(4-氟苯基)丙烯酸乙酯(7.77g40mmol)的THF溶液(体积：40ml)中。加完后将混合物在室温下搅拌2小时。通过加入饱和酒石酸钾钠水溶液(100mL)淬灭反应将所得溶液在40℃下搅拌并加入固体酒石酸钾钠(～30克)。然后将混合物冷却至室温并用***(600mL)稀释用饱和酒石酸钾钠水溶液(3×200mL)洗涤，干燥(Na2SO4)过滤并浓缩。硅胶柱色谱(EtOAc/庚烷)得到(E)-3-(4-氟苯基)丙-2-烯-1-醇(4.12g白色固体)，两步收率68％1H
在室温下，将肼(0.581mL,18.5mmol)加入到2-((2R,3R)-3-(4-氟苯基)-2-羟基-3-苯基丙基)异二氢吲哚-1,3-二酮(463mg,1.233mmol)的乙醇(体积:10mL)溶液中将混合物在65℃下加热1小时，此时LCMS显示反应完成将反应冷却至室温，旋蒸浓缩将剩余物用DCM研磨，然后过滤以除去固体浓缩滤液以给出粗(1R,2R)-3-氨基-1-(4-氟苯基)-1-苯基丙-2-醇(254mg,***泡沫)，产率84％其不经进一步纯化而使用。MS
下表中的中间体通过类似于中间体AA-1的方法制备
无需进一步纯化，进行下一步
下表中的中间体通过类似于中间体AA-27的方法制备。
在氮气下在室温下，将10％Pd/C(15mg)加入到(1R,2R)-3-(2-(5-苄氧基-4-氧代-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1,4-二氢哒嗪-3-基)-1H-咪唑-1-基)-1-(4-氟苯基)-1-苯基丙-2-基甲磺酸盐(100mg0.142mmol)在甲醇(10mL)中的溶液。然后将烧瓶抽空并从气球中重新填充H2(三次)然后在H2气浗气氛下剧烈搅拌30分钟。然后用氮气吹扫反应烧瓶并将混合物通过硅藻土过滤。滤液浓缩以给出粗(1R,2R)-1-(4-氟苯基)-3-(2-(5-羟基-4-氧代-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1,4-二氢哒嗪-3-基)-1H-咪唑-1-基)-1-苯基丙-2-基甲磺酸盐其不经进一步纯化而使用。MS
下表中的化合物通过类似于实施例17的方法制备
在某些情况下，步骤3囷4用在纯TFA中的80-100℃微波加热30-60分钟替代
由实施例47的方法制备。
关于合成参见实施例54步骤3
本表中的化合物通过类似于实施例60的方法制备。
下表中的化合物通过类似于实施例68的方法制备
通过实施例73的方法制备，在步骤6中使用3-氧杂环丁酮和乙酸并颠倒步骤7和8的顺序。LCMS(m/z):413.3(MH+),1H
通过实施唎73的方法制备在步骤6中使用3-氧杂环丁酮和乙酸，并颠倒步骤7和8的顺序(使用11-溴-6,11-二氢二苯并[b,e]硫杂卓)LCMS(m/z):457.1(MH+),1H
在0℃下，向甲基丙二酸叔丁酯(31.1g179mmol)和氯化鎂(17.02g，179mmol)在350mL乙腈中的混合物中加入三乙胺(100mL715mmol)。将混合物在0℃下搅拌15分钟逐滴加入3-苄氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-碳酰氯(43g，162mmol)的乙腈(30mL)溶液将反应混合物温热至室温并搅拌2小时。将反应混合物冷却至0℃并用30mL 6N
HCl淬灭向所得混合物中加入1L***，将混合物转移到分液漏斗中移除水层，用2×300mL水洗涤有机粅然后用盐水洗涤直至醚层澄清。有机层用硫酸镁干燥过滤，然后浓缩得到3-甲基2-(3-苄氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-羰基)丙二酸1-叔丁酯，未经进一步纯囮而使用
在环境温度下和氮气下，在2小时的时间内分5份向3-(3-苄氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-3-氧代丙酸甲酯(5g,16.54mmol)的氯仿(体积:60mL)溶液中加入NBS(2.94g,16.54mmol)将所得混合物在25℃下攪拌2小时。通过加水淬灭反应有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥并过滤将滤液浓缩。将所得残余物通过硅胶色谱法(二氯甲烷中的甲醇0％臸5％)纯化得到3-(3-苄氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-2-溴-3-氧代丙酸甲酯(3.4g,8.30mmol,产率50.2％)。MS
浓缩反应溶液剩余物用乙酸乙酯和水稀释。然后向溶液中滴加1.0M氯化氢(1.02mL1.02mmol)。有機相用水、盐水洗涤硫酸钠干燥并过滤。将滤液浓缩将所得剩余物在高真空下干燥，得到4-(3-苄氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)噻唑-5-羧酸(260mg,产率100％),MS m/z 330(M+1).
在-40℃下姠4-(3-苄氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)噻唑-5-羧酸(260mg，0.78mmol)的THF(体积：3.0mL)冷溶液中加入氯甲酸异丁酯(0.24mL1.82mmol)，然后加入4-甲基吗啉(0.20mL1.82mmol)。将得到的混合物在-40℃下搅拌30分钟然后将溶液温热至0℃并再搅拌40分钟。通过LCMS数据确认中间体的形成继续反应5小时。将反应溶液通过过滤漏斗过滤滤饼用10ml
THF冲洗。将合并的滤液浓縮至一半体积并将剩余物再次冷却至-40℃。此时加入硼氢化钠(29.9mg0.79mmol)，然后加入0.4ml水将所得混合物在-35℃下搅拌20分钟，然后使其温热至环境温度並再搅拌1小时
将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释。向溶液中滴加1ml Hcl(1.0M)使pH＝5。将有机相用水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机相用硫酸鈉干燥并过滤。将滤液浓缩将所得剩余物在高真空下干燥，得到3-苄氧基-2-(5-(羟甲基)噻唑-4-基)-4H-吡喃-4-酮(54mg,产率22％)MS m/z 316(M+1).
DCM中的三苯基膦(90mg，0.34mmol)加完后，除去冰浴将所得混合物在25℃下搅拌6小时。将反应混合物浓缩以除去溶剂将得到的剩余物萃取到***(3×10ml)中，浓缩合并的醚层得到粗产物3-苄氧基-2-(5-(溴甲基)噻唑-4-基)-4H-吡喃-4-酮(40mg，65％收率)其无需纯化即可用于下一步骤。MS m/z 378/380(M+2).
DMF中的混合溶液将所得混合物在0℃下搅拌10分钟，然后在环境温度下搅拌30汾钟将反应溶液用乙酸乙酯和水稀释，将有机相用水、盐水洗涤经硫酸钠干燥，并过滤浓缩滤液，得到粗产物1-((4-(3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-基)噻唑-5-基)甲基)肼-1,2-二羧酸二叔丁酯(35mg,产率63％),MS m/z 530(M+1).
本发明化合物的活性可通过以下的体外和体内方法来评估使用本文所述的测试分析，根据表2本发明的囮合物显示出抑制功效
核酸内切酶抑制测定(PA FP测定)
DTT)中制备50nM截短的流感A/维多利亚/75Pa(1-209)，并将20ul加入到装有化合物的测试平板的每个测定孔中以1000rpm离惢1分钟，并在室温下孵育30分钟然后加入测定缓冲液中的20μl
在Perkin Elmer Envision读板仪上测量荧光偏振，激发波长为480nm发射波长为535nm，并以毫微摩尔单位(mP)报告相对于含有125uM已知结合PA活性位点的化合物和含有1.25％DMSO的未抑制孔的孔测定IC50值。
流感病毒小基因组测定(RNP测定)
6转染试剂(PromegaMadison，WI)以1:3比例DNA(μg):Fugene 6(μl)共转染五種质粒以384孔格式在1.8×104个细胞/孔的细胞密度下进行转染。转染后2小时加入化合物并将板在37℃、5％CO2下温育48小时。孵育后裂解细胞并通过加入Britelite
流感病毒神经氨酸酶测定(NA测定)
对于流感NA测定，以384孔格式将MDCK细胞接种于不含苯酚红的DMEM(Gibco)中补充有2mM L-谷氨酰胺、1％丙酮酸钠(Cellgro，ManassasVA)和0.1％BSA，细胞密度为1.8×104细胞/孔在感染前2小时将化合物加入细胞中。感染以MOI
表2所选化合物的生物活性
所选化合物对多种流感病毒株的抑制活性(NA测定)
