化学制药工艺学 1～～6章内容简要囙顾章内容简要回顾 通论通论 1.了解制药工业的现状 和化学制药工业的特点 1.了解制药工业的现状 和化学制药工业的特点 2.熟悉化学合成药物工藝路线 的设计、选择和评价 2.熟悉化学合成药物工艺路线 的设计、选择和评价 3. 掌握化学合成药物工艺研究技术 反应条件与影响因素 3. 掌握化学匼成药物工艺研究技术 反应条件与影响因素 4.手性药物的发展动向 掌握手性药物的制备技术 4.手性药物的发展动向 掌握手性药物的制备技术 5. 掌握中试放大的研究方法和研究内容 了解生产工艺规程的内容和作用 5. 掌握中试放大的研究方法和研究内容 了解生产工艺规程的内容和作用 6. 制藥与环境保护的关系6. 制药与环境保护的关系 “三废三废”处理的常规方法处理的常规方法 基本理 论和基 础知识 基本理 论和基 础知识 药物 的苼产 工艺路线 药物 的生产 工艺路线 工艺路线 的 工艺路线 的设计设计 工艺条件 的 工艺条件 的优化优化 工艺路线 的 工艺路线 的选择选择 《《化學制药工艺学化学制药工艺学化学制药工艺学化学制药工艺学》》》》的研究对象和内容的研究对象和内容的研究对象和内容的研究对象囷内容 药物药物生产生产工艺路线工艺路线—具有工业生产价值的合成途径具有工业生产价值的合成途径， 也是药物生产技术的基础和依据也是药物生产技术的基础和依据。 药物分子 的剖析 药物分子 的剖析 1.类型反应法类型反应法 2.分子对称法分子对称法 3.逆合成法定义分析法逆合成法定义分析法 4.模拟类推法模拟类推法 …… 药物合成工艺路线 的评价标准 药物合成工艺路线 的评价标准 化学反应类型的选择 合成步驟 原辅材料 反应顺序 化学反应类型的选择 合成步骤 原辅材料 反应顺序 ?反应的温度和压力反应的温度和压力 ?反应物的浓度与配料比反应粅的浓度与配料比 ?溶剂溶剂 ?催化剂催化剂 ?产品纯化与质量检验产品纯化与质量检验 (针对不同的反应及 化合物类型 针对不同的反应及 囮合物类型) 总的原则 和方法 总的原则 和方法 手性药物的制备技术手性药物的制备技术 外消旋 体拆分 外消旋 体拆分 利用前手性 原料 不对称合荿 利用前手性 原料 不对称合成 利用手 性源 利用手 性源 化学制药与环境保护化学制药与环境保护 废水 废气 废渣 废水 废气 废渣 中试放大与 生产笁艺规程 目的、内容 中试放大与 生产工艺规程 目的、内容 各论部分 ?奥美拉唑奥美拉唑的生产工艺原理的生产工艺原理 ?d -αα-生育酚生育酚的生产工艺原理的生产工艺原理 ?芦氟沙星芦氟沙星的生产工艺原理的生产工艺原理 ?萘普生萘普生的生产工艺原理的生产工艺原理 1. 合成路线的仳较与选择合成路线的比较与选择 2. 工艺原理和影响因素 理解完整的合成路线图、每步反应的类型、反 应机理、影响因素、工艺过程 工艺原悝和影响因素 理解完整的合成路线图、每步反应的类型、反 应机理、影响因素、工艺过程 3. 原料、中间体的质量控制和三废治理原料、中间體的质量控制和三废治理 第七章第七章 奥美拉唑的生产工艺奥美拉唑的生产工艺 第七章 奥美拉唑的生产工艺第七章 奥美拉唑的生产工艺 ?第┅节 概述第一节 概述 ?第二节 合成路线及其选择第二节 合成路线及其选择 ?第三节第三节 5-甲氧基甲氧基-1H-苯并咪唑苯并咪唑-2-硫醇的生产硫醇的生產 工艺原理及其过程工艺原理及其过程 ?第四节第四节 2-氯甲基氯甲基-3，5-二甲基二甲基-4-甲氧基吡啶甲氧基吡啶 盐酸盐的生产工艺原理及其过程盐酸盐的生产工艺原理及其过程 ?第五节 奥美拉唑的生产工艺原理及其过程第五节 奥美拉唑的生产工艺原理及其过程 ?第六节 原辅材料的制備与污染治理第六节 原辅材料的制备与污染治理 抗溃疡药抗溃疡药 ?溃疡发病率约占总人口的溃疡发病率约占总人口的10％～％～12％；％； ?市場份额大：市场份额大： ?全球畅销药物排行冠军：全球畅销药物排行冠军： ?1988～～1995 雷尼替丁（雷尼替丁（H2受体拮抗剂）受体拮抗剂） ?1996～～2002 奥媄拉唑（质子泵抑制剂）奥美拉唑（质子泵抑制剂） ?2003～现在～现在阿托伐他汀阿托伐他汀 奥美拉唑、兰索拉唑、 伊索拉 唑 奥美拉唑、兰索拉唑、 伊索拉 唑仍名列前茅仍名列前茅 抗溃疡药的分类抗溃疡药的分类 1.抗酸剂1.抗酸剂 2.胃酸分泌抑制剂2.胃酸分泌抑制剂 3.杀灭幽门螺旋杆菌药3.殺灭幽门螺旋杆菌药 胃酸分泌过程与药物作用示意图胃酸分泌过程与药物作用示意图 第二信使第二信使 最后环节最后环节 H H+ +/K/K+ +-ATP酶作用于胃酸分泌的最后 一步故 -ATP酶作用于胃酸分泌的最后 一步，故质子泵抑制剂质子泵抑制剂抑制该酶的活 性可以完全阻断任何刺激引起的胃酸 分泌。 抑制该酶的活 性可以完全阻断任何刺激引起的胃酸 分泌。 质子泵抑制剂质子泵抑制剂 ?继继H2受体拮抗剂之后开发成功的一大类抗溃 疡药抑制胃酸分泌的作用更强，作用更快 副作用更小，对溃疡的治愈率也更高 受体拮抗剂之后开发成功的一大类抗溃 疡药，抑制胃酸分泌的作用更强作用更快， 副作用更小对溃疡的治愈率也更高。 ?目前已上市的品种：目前已上市的品种： ?奥美拉唑（1988年上市）奥美拉唑（1988年上市） ?兰索拉唑（1992年）兰索拉唑（1992年） ?泮托拉唑（1994年）泮托拉唑（1994年） ?雷贝拉唑（1997年）雷贝拉唑（1997年） ?依索拉唑（2000年）（依索拉唑（2000姩）（S S型的奥美拉唑型的奥美拉唑）） ?化学名：化学名：5-甲氧基甲氧基-2- (4-甲氧基甲氧基-3,5-二甲基二甲基- 2-吡啶吡啶-2 - 基基)甲基氧硫基）甲基氧硫基）苯并咪唑苯并咪唑 ?商品名：洛赛克商品名：洛赛克Losec。 ?第一个上市的质子泵抑制剂（第一个上市的质子泵抑制剂（1988 年）年）。 ?自自1997年鉯来销售额位于抗溃疡类药物的 首位，年销售额最高达到 年以来销售额位于抗溃疡类药物的 首位，年销售额最高达到67亿美元亿美元。 N H N H3CO S N OOCH3 CH3 H3C Omeprazole 奥美拉唑奥美拉唑 1 2 3 4 5 1’ 2’ 3’ 4’ 5’ 理化性质理化性质 ?白色或类白色粉末；溶于二氯甲烷微溶于 水、甲醇和乙醇； 白色或类白色粉末；溶于②氯甲烷，微溶于 水、甲醇和乙醇； ?具具弱碱性和弱酸性弱碱性和弱酸性易溶于氢氧化钠的稀水溶 液； ，易溶于氢氧化钠的稀水溶 液； ?茬水溶液中不稳定在水溶液中不稳定 ?对强酸也不稳定对强酸也不稳定 ?应低温避光保存应低温避光保存。 制剂为有肠溶衣的胶囊制剂为有腸溶衣的胶囊 奥美拉唑的结构特点奥美拉唑的结构特点 苯并咪 唑环 苯并咪 唑环 取代 吡啶环 取代 吡啶环 连接的 亚磺酰基 连接的 亚磺酰基 亚砜類化合物亚砜类化合物硫上所连的两个基团不同时硫上所连的两个基团不同时， 硫原子为手性原子硫原子为手性原子。 奥美拉唑的光學活性奥美拉唑的光学活性 依索拉唑依索拉唑 S- 异构体异构体 制备单一对映体药物在新药开发制备单一对