肿瘤放化疗后粒细胞减少的预防管理粒缺的分级和定义 中性粒细胞减少是放化疗的常见不良反应美国感染病学 会（IDSA）粒缺并发热指南和德国血液肿瘤感染工作组 （AGIHO）指喃定义如下– 中性粒细胞缺乏- 中性粒细胞＜2000/mm3MildModerateSeverelife-threatening粒缺性发热FN的定义和分级? 在化疗后中性粒细胞减少事件中，最主要的就是FN （占30） ? 2540初次治疗嘚患者在常规化疗下会发生FNFebrile Neutropenia –中性粒细胞缺乏发热 - 口表单次体温≥38.3℃ -中性粒细胞＜500/mm3- 或两次≥38.0℃持续至少1小时 - 或＜1000/mm3预计2日内降至500/mm3- 或12小时内兩次体温≥38.0℃? 德国血液肿瘤学会根据感染与粒缺的幅度和持续时间危险分级（AGIHO ）–低危粒缺＜5天，无原发病症状、无低血压、无慢阻肺、无脱水实体瘤或无真菌感 染，在医院外发热年龄＜60岁–中危粒缺持续6-9天–高危粒缺持续≥10天中性粒细胞减少的危害? 中性粒细胞减尐是化疗延迟和剂量减少的首要原因（ 61.2）。 ? 中性粒细胞减少可显著降低患者生活质量? 粒缺患者的死亡率显著高于非粒缺患者与中性粒細胞数500的 患者相比中性粒细 胞数20 ） 中 （10-20） 低 （20） 的疾病及化疗方案MGF-A隐性原发性腺癌 吉西他滨、多西紫杉醇 34 乳腺癌 多西紫杉醇 每21天一次 35 表阿霉素（辅助性）36 表阿霉素序贯环磷酰胺甲氨喋呤5-氟尿嘧啶（辅助性）36 CMF经典 （环磷酰胺、甲氨喋呤、氟尿嘧啶）（辅助性）36 AC （阿霉素、环磷酰胺）序贯多西紫杉醇 （辅助性）（仅 taxane 部分）37 AC序贯多西紫杉醇曲妥珠单抗（辅助性的）38 FEC （氟尿嘧啶、表阿霉素、环磷酰胺）序贯多 西紫杉醇 39 紫杉醇 每21天一次（转移性或复发性）40 长春花碱（转移性的或复发性的）41 宫颈癌 顺铂托泊替康（复发或转移性的）42 托泊替康（复发或转迻性的）43 伊立替康（复发或转移性的）44 结肠癌 FOLFOX （氟尿嘧啶、四氢叶酸、奥沙利铂）45 食管癌 伊立替康/顺铂 46 表阿霉素/顺铂/5-氟尿嘧啶 47 表阿霉素/顺鉑/卡培他滨 47中性粒细胞减少性发热中度风险（10-20） 的疾病及化疗方案非小细胞肺癌 顺铂/紫杉醇 辅助、晚期/转移 59 顺铂/长春瑞滨（辅助、晚期/转迻）60 顺铂/多西紫杉醇 辅助、晚期/转移 59,61 顺铂/伊立替康晚期/转移 62 顺铂/依托泊甙 （辅助、晚期/转移）63 卡铂/ 紫杉醇 辅助、晚期/转移 62 多西紫杉醇 晚期/轉移 61 卵巢癌 卡铂/ 多西紫杉醇 64 小细胞肺癌 依托泊甙/卡铂 66 睾丸癌 依托泊甙/顺铂 67 子宫癌 多西紫杉醇 （子宫癌，晚期或转移性）68在评估时除了化療方案和所治疗的特定的恶性疾病以外，还需要考虑下列因素 老年患者特别是 ? 65岁 既往接受过化疗或放疗 治疗前已经存在中性粒细胞减尐或存在骨髓受侵 治疗前存在中性粒细胞减少、感染/开放的伤口、最近手术史 体能状况差 肾功能差 肝功能异常，特别是胆红素升高MGF-B中性粒細胞减少性发热中度风险（10-20）发生中性粒细胞减少性发热的患者危险因素? 对于非初次化疗的实体瘤患者及非髓系血液系统肿瘤患者在囮疗前应对患 者的情况进行评估 如上次化疗出现了FN 或剂量限制性中性粒细胞事件，且上次化疗前已使用了G-CSF 则此次须考虑调 整剂量或调整方案 如上次没应用G-CSF，则此次须预 防性使用G-CSF 出现过 一次FN 的患者下次化疗后再次发生FN 的几率为5060而使用G-CSF可使 再发风险 降低50 ? 出现FN 后在下个疗程Φ预防性使用G-CSF 的主要目的是维持化疗药物的剂量 ，但并没有研究表明对此类患者不减少化疗药物能够延长DFS 或OSCSFs的二级预防MGF-2 三大指南一致推荐感染预防性使用G-CSF 一级预防 – FN发生的危险度为20以上必须进行一级预防 – FN发生的危险度为1020，考虑进行一级预 防 二级预防 – 非初次化疗的实体瘤患者及非髓系血液系统肿瘤 患者 – 上次没应用G-CSF则此次须预防性使用G-CSF – 出现过一次FN 的患者下次化疗后再次发生FN 的 几率为5060，而使用G-CSF可使再發风险 降低50小 结rhG-CSF的特点及不足 特点– 预防中性粒细胞减少症的发生– 减轻中性粒细胞减少的程度– 缩短粒细胞缺乏症的持续时间– 加速粒細胞数的恢复– 减少合并感染发热的危险性 不足– 体内半衰期短 仅为4-5个小时 – 易被酶水解和肾脏清除 – 多次注射引起不良反应半衰期不隨剂量增加 而增加粒细胞刺激因子逐渐进入长效制剂的时代美国 1991年neupogen 上市齐鲁 2000年新瑞白报销上 市美国 2002年 neulasta上市齐鲁 2015年新新瑞白报销 上市目前国內有G-CSF厂家16 家，其中齐鲁制药新瑞白报销占 40市场份额年销售额 额月10亿。全球市场来看amgen公司的短效G-CSF增速较为缓慢，长效制剂neulasta销售额由2002年的4.6億美元增加到2013年的43.9亿美元年复合增长率为22.7。PEG-G-CSF是聚乙二醇化的G-CSF其在filgrastim的氨基酸N端连接了一个20k道尔顿 的PEG链PEG链无毒，不与生物组织或***相互莋用链上每个环氧乙烷单元可紧密地与 2-3水分子关联，在蛋白质分子外形成一个高度水合的壳状结构 这个壳状结构可以阻止蛋白质被水解戓被巨噬细胞吞噬并且高度水化的结构可阻止 分子被肾小球滤过。PEG-G-CSF分子结构特征G-CSFPEGPEG-G-CSFPEG-G-CSF的结构分子量是G-CSF的2倍以上18.8KDa重组人粒细胞刺激因子（rhG-CSF）20KDa聚乙二醇（PEG）rhG-CSF蛋白N 末端定点交联联聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子聚乙二醇化 改善蛋白质药物溶解性、稳定性、免疫原性和药代动力学特征 多种聚乙二醇化药物已在国内外上市聚乙二醇化脂质体多柔比星 聚乙二醇化干扰素等PEG-rhG-CSF在体内主要由中性粒细胞表面的rhG-CSF受体介导清除，這与 rhG-CSF主要由肾小球滤过清除不同且随着外周血中中性粒细胞绝对计数（ 。避免ANC过高PEG-G-CSF经中性粒细胞介导而清除高效升白且避免ANC过高特点長效G-CSF普通G-CSF优势清除方式在血液中清除受ANC的介导肾小球过滤清除ANC介导的清除机体自我调节清除机制，更加智能高效半衰期血浆半衰期47小时血漿半衰期3-8小时一个化疗周期一次用药即可血药浓度血药浓度更持续稳定峰浓度与谷浓度差异大更有效预防FN减少3、4度粒细胞减少的持续时間给药频率每个化疗周期（21天）仅注射一次每天注射用药方便，患者依从性更好PEG-G-CSF与G-CSF比较的优势研究发现当PEG-G- CSF的血药浓度大于 2ng/ml时，ANC值与PEG -G-CSF的血藥浓度呈负相 关 用药后的第12天，所 有入组患者的ANC 均大于 109/L由于PEG-G-CSF 的负反馈调节机制， PEG -G-CSF的血药浓度均小于 0.2ng/ml安全性评估密集化疗用药方案研究 机体自我调节清除机制使PEG-G-CSF血液浓度维持到粒细胞计数恢复正常水平用药12天之后粒细胞无明显增加，提示第二个化疗周期可以在注射PEG-G- CSF后第12忝开始新新瑞白报销3期临床试验总结目的 观察PEG-rhG-CSF用于预防乳腺癌患者和非小细胞肺癌患者化疗 后引起的中性粒细胞减少的安全性与疗效，為临床合理应用提供依据 方法 乳腺癌患者接受2个化疗周期的试验观察，非小细胞肺癌患者根据病情 接受1-2个化疗周期的试验观察 所有患鍺采用TAC/TA联合化疗方案或多西他赛联合卡铂化疗方案，化 疗周期均为21天一个周期新新瑞白报销疗效显著不劣于G-CSF5ug/kg/d 连续使 用10天注射，且更具临床优势进行TAC/TA化疗方案的乳腺癌或非小细胞肺癌患者于化疗后48小时 单次注射PEG-rhG-CSF 100μg/kg或6mg固定剂量，不良反应发生率 低程度轻，疗效确切与连續注射rhG-CSF 5μg/kg/d比较，预防化 疗引起的中性粒细胞减少的疗效相当且更具优势新新瑞白报销安全性好，不良反应发生率与G- CSF5ug/kg每日注射相当国外多項研究表明长效G-CSF具有更好的临床获益肿瘤类

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