专利是醫药企业保护自身产品与技术的重要法宝药品研究投资大、难度高、周期长，有朝一日药品上市又将面临被侵权、被仿制、市场被瓜分嘚危险因此，制药企业提高知识产权保护意识在中国乃至世界范围内进行专利保护就显得尤为重要。但专利具有时效性只有在法律規定的时间内，专利权人对其发明创造拥有法律赋予的专有权期限届满后，专利的内容就成为公知技术可以被任何人使用通常发明、實用新型和外观设计专利的保护期自申请日起分别为20年、10年、10年。     一药物的开发过程是十分漫长的申报和临床试验也是复杂而繁琐的，所以当一个药物上市后特别是到真正开始盈利的时候，专利保护期也所剩无几了如何延长专利药物的保护期，使企业利润最大化成為一个重要的课题。     下面介绍一些常用的延长专利药物保护期的方法

一、利用分案申请延长专利药物的保护期     一个药物不同主题的专利具有不同的保护角度和侧面，可以起到不同的保护作用应当要求保护所有可能获得专利保护的技术主题，特别是具有单一性的各个主题例如，药物化合物路线专利的发明可以要求保护该化合物路线专利本身、化合物路线专利的制备方法、含有该化合物路线专利的药物組合物以及该化合物路线专利在制备药物中的用途。按照单一性要求,新化合物路线专利和它的制备方法、用途、包含该新化合物路线专利嘚组合物及用途都可以在一个专利（合案）中提出申请也可以分成数个专利（分案）分别申请。在适当的时候提出分案往往会有意想不箌的效果十分典型的例子就是拉米夫定。     拉米夫定的基本专利是1990年申请的当时我国专利法不完善，只保护制备方法而不保护化合物路線专利该专利是合案申请的。根据我国的行保护条例该药生产厂商葛兰素威康公司以此专利为依据，为拉米夫定片剂和口服液申请了荇保护并于获得批准，保护期到1994年，中国已经保护药品（化合物路线专利）专利时代理人很明智地将组合物的制备方法分案出来并被授权，保护期到2014年该专利虽然是以制备方法的形式撰写的，但其保护范围非常大杜绝了一切仿制的可能，结果达到了和化合物路线專利专利一样的保护效果     所谓外围专利，是指围绕基本专利技术所做出的改进发明创造专利当企业发现一个新的化合物路线专利，并為之申请了专利保护之后并不是就可以一劳永逸了。一项专利的保护力度毕竟是有限的从保护的范围上来说是有限度的，从保护的时間上来说也是有期限的因此，在纵向上应当不断有后续改进的申请如从药物化合物路线专利的基本专利到选择好的异构体，再到寻找恏的盐或晶体而申请制剂专利也应有后续改进。例如硝酸甘油舌下片实现了快速产生药效而缓解心绞痛的作用但维持时间短，硝酸甘油注射剂通过连续输注解决了代谢快的问题，从而实现了维持给药但使用不便；硝酸甘油贴剂实现了维持给药，并使给药为方便此外，在横向上也应当就一个产品进行全方位保护如应从药物制剂组成到外形，从外包装到产品的标志等多方面通过申请专利保护知识产權这方面，国外制药企业通常做得比较好     申请人在首次申请后，在优先期限届满前提出一个要求在先申请优先权的在后申请申请批准后，专利权期限从在后申请的申请日起计算从而使专利保护期限延长了自在先申请的申请日至在后申请的申请日这样一个时间段。     四、利用国外法律法规延长专利药物的保护期（主要指美国）     由于专利药需要经过临床试验等一系列复杂程序真正上市获利时的独占期大約只剩六、七年，而此后往往才是该药的旺销期。为补偿由此造成的损失美国国会于1984年颁布了“药品价格竞争和专利权期限补偿法”。该法第二条规定：人用药品、医疗器械、食品添加剂和色素添加剂发明的专利权人可补偿部分因其专利产品等待联邦售前批准而失去的專利权保护时间美国的延长期等于1/2（临床试验阶段时间） ＋ 申报阶段时间，延长期一般不超过5年     欧洲设立此制度的时间较晚，并主要沿用了美国的做法1992年，欧洲议会通过了《补充保护***规定》用于补偿药厂寻求上市许可中耽搁的专利寿命。欧盟的新药品专利保護期延长为自药品开始销售后的6～10年，并有望进一步统一为10年一旦某种药品被发现具有某种新用途，或获准成为非处方药医药公司可鉯申请延长1年的专利保护期。     日本大部分规定沿袭自美国法律但也有自己的特点。1987年日本专利法开始设立专利期限补偿制度，1999年得以修订日本专利补偿期限起算于专利登记日、临床试验开始日中较后的日期，终止于获得“日本卫生、劳动和福利局”的行许可之日总補偿期限不得超过5年。     2、儿科临床试验     PTR法规定：如果生产者知道一种非专利药品的引进将违反一项未过期的专利药品则FDA必须在长达30个月嘚时间内保留对该非专利药品的审批。即专利药商在每提出一项专利侵权诉讼后将使该专利自动延展30个月，在此期间FDA无法受理其它仿淛药的申报。过去专利药商多在仿制药商向FDA申请上市时控告仿制药商侵害其专利，只要发生诉讼就会使FDA延缓考虑通用名药30个月，而专利药商可提出多次诉讼使通用名药上市延缓多次30個月。阿斯利康公司保护Prilosec（奥美拉唑）特权的方法就是一个例子通过对该化合物路线專利的一次成功的儿科试验和提出多种违反专利权的诉讼，反对非专利生产者进入其市场阿斯利康获得了该药品市场独占权很长时间的延长。     为了堵上该法案中的漏洞FDA于2003年8月18日在一项最新规定中对专利药商向仿制商提出专利侵权诉讼事宜做出了限制，规定专利药商对于┅项仿制申请只能获得一次30个月的专利自动延展     以上简要介绍了延长专利药物保护期的策略。但就我国的实际情况来看自主创新的药粅较少，绝数企业仍以仿制药为主所以根据专利药商延长专利药物保护期的方法，依据法律法规抓住漏洞，针锋相对的阻碍其保护期嘚延长以便及早仿制，对我国制药企业来说显得更为重要   

2017年11月22日专利复审委员会做出第33975号无效决定，宣告阿斯利康的第.5号中国专利全部无效继今年10月保护抗血尛板药物替格瑞洛的化合物路线专利专利被宣告全部无效后，阿斯利康又失掉了晶型专利

替格瑞洛的晶型专利被宣告全部无效

11月22日，专利复审委员会做出第33975号无效决定宣告阿斯利康的第.5号中国专利全部无效。继今年10月保护抗血小板药物替格瑞洛的化合物路线专利专利ZL 被宣告全部无效后阿斯利康在替格瑞洛的晶型专利保卫战中又输一局。

阿斯利康的替格瑞洛是第一个***并[4,5-D]嘧啶类抗血小板聚集药物于2011姩7月被美国FDA批准上市，2012年11月获得我国食药监局颁发的进口药品许可证正式进入中国市场。与其主要竞争对手氯吡格雷相比替格瑞洛不需要经过肝脏代谢激活，具有更快速、更强效抑制血小板的特点自上市以来，替格瑞洛已被多部欧美指南推荐为ACS患者的一线或首选抗血尛板药物其销售额也不断攀升，2016年全球销售额已达到8.39亿美元有望跨入“重磅炸弹”俱乐部。更何况替格瑞洛今年被纳入了医保药品目录，未来增长空间巨大

在替格瑞洛的众多仿制药申报者中，深圳信立泰拔得了头筹在率先完成生物等效性实验后，信立泰于今年3月9ㄖ第一个提交了上市申请在11月22日CDE公布的名单中，信立泰的替格瑞洛片又被纳入了优先审评程序可见，信立泰已经基本上扫平了药品注冊道路上的障碍坐等成为替格瑞洛的首仿厂家。

然而信立泰的替格瑞洛仿制药能不能顺利销售，不仅取决于其是否获得了药品上市许鈳还取决于其它限制因素，其中最重要的就包括是否存在“专利障碍”如果为了率先抢占市场，冒着侵犯专利权的危险上市销售则未来可能会面临大额赔偿、甚至禁售。

阿斯利康在中国获得了若干保护替格瑞洛的专利其中最重要的是保护化合物路线专利结构的专利ZL (2019姩12月2日到期，下文简称化合物路线专利专利) 和保护晶型的专利ZL (主要保护晶型I、晶型III及晶型IV2021年5月31日到期)及其分案ZL .5 (保护晶型II，2021年5月31日到期丅文简称晶型II专利)。

如果信立泰的仿制药上市申请能够经优先审评在2018年获得批准若要等到相关专利均到期而无侵权风险地上市销售，还需要3年左右到那个时候，在后面排队的友司们都将追赶上来大家从同一个起跑线出发。这肯定是信立泰不希望看到的那么就只有通過专利挑战来提早清除障碍。于是信立泰先于2017年4月27日提出了针对化合物路线专利专利的无效宣告请求，后又于2017年6月22日提出了针对晶型II专利的无效宣告请求这两个案件目前均以宣告涉案专利全部无效审结。

此次的晶型II专利被宣告无效的理由是不符合专利法第二十二条第三款也就是“缺乏创造性”。在无效决定中复审委特别强调“对于结构上与已知化合物路线专利接近的化合物路线专利，必须要有预料鈈到的用途或者效果”并且“在后补交的实验数据如果不能用于证明从原专利申请文件中得到的技术效果，则无法用于证明权利要求的創造性”

仔细研究信立泰一方提交的现有技术证据，发现主要证据涉及一个结构与替格瑞洛相似、但并不完全相同的化合物路线专利(个別取代基存在差异)而且不涉及任何具体的化合物路线专利晶型，甚至完全没有提及化合物路线专利的存在状态因此，晶型II专利所保护嘚技术方案与现有技术的区别至少在于：1）化合物路线专利结构不同；2）化合物路线专利的存在形式为具体的晶型II

那么，基于这样的差異如何判断晶型II是否具有创造性呢？对于第一个区别—化合物路线专利结构不同复审委认为，如果发明的化合物路线专利与现有技术Φ的化合物路线专利“结构类似”则必须证明发明的化合物路线专利取得了“预料不到的用途或者效果”，否则难以表明发明具有创造性对于第二个区别—发明要求保护的是化合物路线专利的特定晶型(即晶型II)，复审委认为因为晶体具有稳定性好、便于加工等特点，医藥领域的技术人员有普遍的动机来制备化合物路线专利的结晶形式因此，仅仅制备和鉴定了化合物路线专利的特定晶型并不足以表明该晶型具有创造性除非该具体晶型带来了“预料不到的技术效果”。此外任何“预料不到的用途或者效果”都需要记载在原专利文件中，而不能仅依靠补交的实验证据来证明

再回过头来看阿斯利康的晶型II专利，可以看到其中所有的实施例都仅涉及各种多晶型的制备和鑒定，并不涉及任何验证所获得的具体晶型的“效果”的实验数据原始的专利申请文件更无法表明取得了“预料不到的用途或者效果”。因此按照复审委的上述审查标准，晶型II专利难以被认为具有创造性

Dr. Zhang认为这个结果并不意外。实际上对于晶型专利，复审委和法院嘚普遍观点都认为：医药领域的技术人员存在制备化合物路线专利晶体的普遍动机若某种晶型是采用常规结晶方法就能够获得的，则由巳知化合物路线专利制备该化合物路线专利的某种晶型就是显而易见的在这种情况下，为了使晶型发明具备创造性专利申请人或专利權人需要证明该特定晶型产生了“预料不到的技术效果”。

例如在2009年北京天衡 vs. 无锡药兴关于伏格列波糖晶型专利的无效案中，复审委、┅审法院及二审法院都表达了同样的观点即需要证明取得了“预料不到的技术效果”。

在2007年正大天晴 vs. 贝林格尔英格海姆关于溴化替托品晶型专利的无效案中从复审委、北京一中院、北京高院到最高人民法院都一致认为，某种化合物路线专利与其特定晶型属于《专利审查指南》中所称的“结构接近”的化合物路线专利因此，必须证明取得了“预料不到的技术效果”才能使请求保护的晶型具备创造性

由此可见，对于希望保护特定晶型的专利申请人来说证明发明具备创造性是一个很大的挑战。一方面需要把握好晶型专利申请递交的时機，另一方面也要把握好申请文件中实验数据的类型和证明效果。

Dr. Zhang认为中国一旦开始实施“专利链接制度”并引入“首仿独占期”等優惠政策，再结合CFDA越来越快的审评审批速度和优先审评程序等争夺“首仿”的斗争势必会愈演愈烈，随之而来的必然是越来越猛烈的“專利挑战”

因此，对于专利权/专利申请人来说如果一开始没能获得高质量的专利，等到了无效、诉讼阶段请再好的律师恐怕也是“巧妇难为无米之炊”而无力回天。对于仿制药企业来说若能提早对专利风险进行监控并且提早采取相关措施，将受益无穷

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