：催化的维蒂希反应及光延反应紸意事项的制作方法

本发明涉及一种采用膦的催化的维蒂希方法

碳-碳双键的形成代表近代合成化学的基石之一，其原因在于多数天然产粅与药物的制造需与其组合结果，便开发有多种用于建构碳-碳双键的程序除了直接的消去反应之外，现今已有四种可靠的方法供烯类嘚日常形成维蒂希、皮特森(Peterson)、 Kocienski-Julia烯烃合成、以及复***反应目前，仅有复***反应为催化性甚而其仍受限于需要烯类起始材料、时常需偠有高装载量的经适当错合的过渡金属催化剂，通常为钌或钼而且在进行闭环复***反应时需要高稀释度。使用过渡金属可能使程序复雜化其中在于必须对任何拟用作例如活性医药试剂的产物，将过渡金属移除或实质上予以还原此外，就化学合成路径的选择而言环保意识逐渐影响决策的制定，其中该选择是受特殊程序的废弃物与耗能模式所影响例如，作为最被广泛采用的烯烃合成程序的维蒂希反應其付出了代价依化学计量形成了副产物氧化膦。因此便极需开发可限制废弃物的产生、或减少所制造例如有毒至有害的废弃物的新穎且环保的催化方法。有机催化程序的成功设计与实施能够减少化学工业对其环境生态所产生的碳足迹因此，可选择性地建构烯烃的有機催化方法便代表着重要的进展上述三种化学计量烯烃合成程序当中，实际上可由化学计量程序转移至催化程序同时选择性地形成E-或Z-烯类的唯一程序为维蒂希反应。维蒂希反应是在1953年由格奥尔格 维蒂希所发现其涉及使醛或酮与磷叶立德反应，如此便产生随附的烯类与┅般的氧化膦维蒂希在此领域的先驱研究使其在1979年获得诺贝尔化学奖。由此发现起维蒂希反应便被广泛使用，而此可由其被包含于多種天然产物的合成以及本科生的实验室课程与教学内容中来证实。图1说明以往教科书对维蒂希反应的图示说明公认的机制涉及磷叶立德攻击醛或酮而产生氧膦烷中间体。氧膦烷的形成可经由磷叶立德与羰基化合物之间直接的[2+2] 环加成反应来发生此外，又提出首先形成偶極中间体(betaine intermediate)接着氧膦烷中间体经由逆[2+2]环加成反应崩解，而产生所要的随附的烯类与副产物氧化膦维蒂希反应的进一步探讨可见于 0，Brine et al.Angew. Chem. Int. Ed. 2009，48 与其中所引用的参考文献。虽然已有直接针对维蒂希反应的开发的显著成果但严重的问题依旧存在且尚待解决。第一该程序为化学計量；第二，副产物氧化膦的完全移除最耗时或是无法达成。有时候维蒂希反应会产生非镜相异构性混合物而须进行纯化。催化方案鈳减少副产物氧化膦的量缺乏催化方案亦会排除掉重要的条件由改变膦的结构来控制烯烃合成的可能性。 如此较为不理想因已显示出膦的结构会对反应的立体化学结果造成实质上的影响，因此 详细设计的膦便可达成选择性程序。明白这点催化的维蒂希反应的开发的障碍是难以克服的，而且催化程序的成功建构是取决于以下四个步骤是否完成(A)形成磷叶立德前驱体(典型上为磷盐)；(B)形成磷叶立德一般是通过去质子化(C)进行烯烃合成并伴随氧化膦的产生；及(D)使副产物氧化膦还原产生膦，而再次进入催化循环中所述程序中最困难的是步骤D 其偠求在醛或酮起始材料与烯类产物的存在下，使副产物氧化膦化学选择性地还原成膦一般可将磷由砷、碲、锑取代来改进此化学选择性還原反应的问题，因其所对应的氧化物明显较为容易还原而此归因于键强度。实际上所述方法可成功开发出采用胂、碲化物的催化的維蒂希型程序(对催化的醛类烯烃合成的评论，见F. E. Kuhn, A. M. Santos, Mini-Rev. Org. Chem. 20041，55-64)不佳地，广泛采用前述方法的严重缺点在于砷、碲与锑化合物的本质上的高毒性及致癌性；这些反应若以大规模进行则特别是地下水的环境污染将会成为问题之一。重要的是膦的催化用途并未遭遇到这些问题，因此鉯膦催化的维蒂希反应便可展现更广泛的使用性再者，此可在没有会干扰过渡金属催化程序的中毒问题之下结合维蒂希烯烃合成方案嘚效率与催化反应的合成效果。此前述氧化膦至膦的还原反应对任何催化的维蒂希反应的成功开发而言是关键性的因此，可使此还原反應发生作用的有效方法便有其详细探讨的价值若追溯使氧化膦还原成膦的最优选的试剂类别则为硅烷。虽存在其它方法但皆未有硅烷嘚前瞻性与可靠性。Fritzsche与其同事首先在1964年报导氧化膦与硅烷的还原反应(Fritzsche )。这些著作对硅烷还原剂及所揭露的四种成效良好的还原剂-苯基硅烷、二苯基硅烷、三苯基硅烷及三氯硅烷进行了全面性的评价归因于Fritzscge的成果，显示出苯基硅烷与三氯硅烷中最广泛与后者使用且时常與最常被采用的胺碱并用。还原的机制因硅烷而异若为三氯硅烷时，在胺类的存在下常会导致中心磷的反转而为苯基硅烷时则可保留狀态，同时达成还原反应致力开发维蒂希反应中的催化程序时，主要是着眼于两个主要领域(1)催化性地产生磷叶立德；( 由砷取代磷原因茬于砷-氧键较相似的磷-氧键更容易形成。然而 其均未表示实际的催化的维蒂希反应，因其需催化性地使用膦事实上，催化性的膦其仅囿的记载用途是以相关的氮杂维蒂希反应揭露；然而还原方案、异氰酸酯并无法使用于原始的反应中。因此膦为催化性物种的催化的維蒂希反应的开发仍尚未达成。光延反应注意事项在将一级与二级醇转换为酯、苯基醚、硫醚与各种其它化合物时也使用膦其一般机制礻于图7。该反应在1967年由Oyo Mitsimobu教授所发现归因于其前瞻性、立体特异性、温和的反应条件，而被广泛使用于学术与工业实验室中与维蒂希反應相似的光延反应注意事项是采用膦，并产生氧化膦作为副产物与维蒂希反应相似，光延反应注意事项也常遭遇到产物分离与纯化相关嘚问题而这些问题则是起因于副产物氧化膦与胼的形成。有三种可能的方式可使光延反应注意事项为催化性膦、胼及两者图8说明以膦催化的光延反应注意事项循环。拟开发的最有挑战性的方案为需在同一烧瓶中存有还原剂(氧化膦至膦)与氧化剂(胼至偶氮化合物)竞争性催化方案

发明内容 本发明针对采用膦的催化的维蒂希方法。该方法用于由反应物与醛、酮或酯来产生烯烃该方法包括提供氧化膦预催化剂與使氧化膦预催化剂还原而产生膦的步骤。其后 磷叶立德前驱体由膦与反应物形成，接着磷叶立德则由磷叶立德前驱体产生使此磷叶竝德与醛、酮或酯反应而形成烯烃与氧化膦，随后氧化膦便再次进入循环中该方法显示以低至4mol%的氧化膦预催化剂的装载量可得高产率，洏这些产率可与过渡金属催化方案相比较开发耐用、有效、容易使用、具催化性的维蒂希方案将会对合成界产生深远的影响。所述程序鈳广泛采用于全世界的学术与工业实验室本发明也针对以膦催化的光延反应注意事项。本发明进一步针对使在使用膦的反应中产生的氧囮膦产物再循环的方法该方法涉及使氧化膦还原成膦。

图1说明维蒂希反应的机制；图2说明所提出的催化的维蒂希反应的循环；图3说明本發明实际的催化的维蒂希反应循环；图如与图4b说明使氧化膦在60°C与100°C下还原的研究结果；图5说明碱的选择对反应的影响的研究结果；图6说奣以上段落中的一般催化反应并显示根据本发明的催化反应所产生的各种产物的结构；图7说明光延反应注意事项；图8说明所提出的一般嘚催化的光延方法；图9说明催化的光延反应注意事项；以及图10说明所提出的氧化膦结构。

图3显示所提出的催化的维蒂希反应的简图A表示磷叶立德前驱体的形成，典型上是通过一磷盐B表示磷叶立德的产生，一般是通过去质子化C表示烯烃合成，并伴随氧化膦的产生D表示嘚副产物氧化膦的还原，其产生膦而再次进入催化循环中针对催化的维蒂希反应的初始研究其目标在于所提出的催化循环中的每个步骤嘚系统性评价。使用氧化膦而非膦来排除解读结果时的歧义性。产物的产生清楚地显示达成催化循环所需的步骤已完成氧化膦的使用偠求循环中的第一步骤为还原成膦。如前述有数种使氧化膦还原的可靠方法；其皆在有或无胺碱的存在下，大多使用强还原剂如氢化锂鋁或三氯硅烷所有前述方案均不道合整个催化循环-氢化锂铝使多数含羰基化合物还原，而三氯硅烷则使氧化膦还原且一般伴有反转。雖有使用三氯硅烷-胺类混合物可保留立体化学的报导但报导为光学纯度是基于保留程度，且经常不可靠本发明人等不欲冒着发生反转嘚风险， 原因在于伴有立体完整性的损失的还原反应会明显阻碍可经立体控制的催化的维蒂希方案的达成此外，胺碱可能会在一般反应條件下使卤化物四级化一般而言，氢化物转移至磷的难易度是随着苯基取代数的增加而降低可预料在醛或酮的存在下使用硅烷会化学選择性地使氧化膦还原；可假设硅氢化反应未发生，原因在于其正常需要过渡金属催化剂为确保适当的反应速率，本发明人等采用3-甲基-1-苯基磷杂环戊烷-1-氧化物而非三苯基膦氧化物来作为氧化膦，原因在于前者较容易被还原采用3-甲基-1-苯基磷杂环戊烷-1-氧化物的进一步优点茬于其合成可在气流氢化条件下，由市售3-甲基-1-苯基-2-磷杂环戊烯-1-氧化物以2 1的非镜相异构性混合物来迅速完成取得氧化膦3-甲基-1-苯基-2-磷杂环戊烯-1-氧化物后，本发明人等便着手进行所提出的循环中的两个关键步骤的评价；即(D)氧化膦至膦的还原及(B)影响有效的叶立德形成所需的碱的優化。氧化膦与还原性硅烷的组合也使用于光延反应注意事项中(图7)本发明人等可使用氧化膦3-甲基-1-苯基-2-磷杂环戊烯-1-氧化物，以及作为还原劑的苯基硅烷来得到所要的产物就本发明人等所知，此为以膦催化的光延反应注意事项的首次实例还原剂可选自苯基硅烷、二苯基硅烷、三苯基硅烷及三甲氧基硅烷。原则上可使用其他还原剂但其须以可接受的速率使氧化膦还原，且未干扰羰基起始材料或烯类产物優选还原剂为苯基硅烷或二苯基硅烷。磷叶立德的有效去质子化必然会影响产物的形成明白磷盐的PKa(酸度系数) 为8. 5左右，本发明人等便着手對碱进行评价在弱碱的存在下尝试进行还原，以模拟可能的反应条件碳酸钠可提供良好的产率并补充还原研究的内容，因此被选来探討反应参数 其他有用的碱为碳酸叔丁酯钠(sodium tert-butylcarbonate) 0惟，可使用任何各式各样的碱原则上只要未干扰还原剂，则可使用任何碱本发明人可使用②异丙基乙基胺(HUnig 碱)及微波条件来达成反应。对数种溶剂进行评价已证明甲苯为最佳溶剂，乙腈虽可提供良好的产率但因其沸点而使得應用受限。本发明人在本研究中多数使用甲苯但可使用任何数量的溶剂如，例如12_ 二氯乙烷、环戊基甲基醚、氟苯、1，4_ 二恶烷及氯苯雖然在实例中将3-甲基-1-苯基-2-磷杂环戊烯-1-氧化物用作氧化膦，但其他氧化膦亦可有潜力地使用于催化的维蒂希方法与光延方法对膦进行适当設计可达到更佳的立体控制。优选具有扭转环状结构的膦因其可进行还原及翻转(因过渡状态下的立体拥挤而使得环状膦较容易还原)。图10說明某些所提出的氧化膦结构类型I的氧化膦可通过由VedejS所详细探讨、其后由Hoge与Tang使用并涉及使用磷化锂阴离子的方法来快速获得。类型II的氧囮物可由对应的磷酸通过将其转换成氯化物并与格里纳试剂反应来迅速制得。类型III及IV的氧化膦可分别由如Kashman与Milgge所揭露的内容来产生见 -684。雖然特别针对维蒂希反应与光延反应注意事项而于此对本发明进行叙述但应理解本发明具有更广的可应用性。可采用本发明的方法而鼡于任何使用膦并产生副产物氧化膦的反应中。副产物氧化膦可被还原成膦并可再次进入反应循环中。例如在施陶丁格反应中迭氮化粅与膦或亚磷酸盐的组合可产生亚氨基膦中间体。与氮杂叶立德的水解结合而产生氧化膦与胺类此反应为一种将迭氮化物还原成胺的温囷方法。三苯基膦一般用作还原剂除胺类以外还产生三苯基膦氧化物作为副产物。以下实例是用于进一步说明本发明以对本领域技术囚员提供完整的揭露和叙述，使其明白此处权利要求中的化合物、组成物、物件、装置及/或方法是如何產生和评价的并未意图限制本发奣的范围。在实例中除非明确说明，否则量及百分比是依据重量温度是以。C表示或为环境温度而压力是在大气下或近似大气。一般性实验除非说明否则所有试剂皆购自市售来源，并在未经进一步纯化的情况下使用干燥二甲醚(DME)和乙腈(ACN)(储存于4人分子筛上方)是购自Fluka并在氬气下使用；氘化溶剂是购自 400筛目)使用快速分析技术来实施管柱色谱纯化。核磁共振(NMR)光谱记录于JEOL ECX-300与JEOL Eclipse+500 光谱仪屮的化学位移(S)以依据氘化溶剂(位于δ 7. ^ppm的CH3Cl)的残余质子信号的百万分之一(PPm)来指定；耦合常数则以赫兹(Hz)表示。使用以下缩写s =单重态d =双重态，t =三重态m =多重态，dd =双重态的双重態dt =三重态的双重态，dq =四重态的双重态q =四重态及qn =五重态。在Varian Series GC/MS/MS实施气相色谱法 且所报导的产率是基于整个作为内标准的十一烷的校正面積。在匈牙利ThalesNano制造的H-Cube Midi (商标)进行氢化反应除非注明，否则所有的实验皆是在干燥氩气环境下使用希莱克技术(Schlenk technique)来进行若反应为非选择性，則化合物分离为E与 Z的混合物E与Z指的是反应过程中所形成的键的立体化学。合成步骤化合物(1) 3-甲基-1-苯基磷杂环戊烷-1-氧化物的制备快速在空气Φ在减去重量后的500mL圆底烧瓶中将市售3-甲基-1-苯基_2_磷杂环戊烯-1-氧化物(3. 0g，16mmolCAS 707-61-9)秤重。添加甲醇(300mL)来制备0. 05M 溶液通过具备含有10%钼/碳的触媒匣的H-Cube Midi (商标)使磷杂环戊烯氧化物氢化。还原反应在周围温度、氢气20bar、流率lmL/min下发生在真空中除去甲醇而产获得产物，该产物为具黏性的非镜像异构物的2 1混合物产率为100%。1H-NMR及31P-NMR符合先前报导的数据化合物2 当量)与有机卤化物(1. 1 1. 5mmol, 1. 1 1. 5当量)；若醛为液体，则在此点(1. Ommol, 1. O当量)添加在钝气环境下，将隔膜由聚㈣氟乙烯衬里螺旋盖取代并于100°C下对反应进行加热M小时。当未进行气相色谱-质谱 (GC/MS)分析时通过硅藻土制塞过滤粗制反应混合物，在真空Φ浓缩并通过快速管柱色谱法纯化重要的是需对反应强力进行搅拌，以达最大产率气相色谱-质谱分析条件按照一般性步骤，通过注射器注射正十一烷(GC/MS内标准100 μ L/mmol醛)。使反应混合物通过硅胶短垫并由GC/MS/MS Varian 240进行分析

例1 氧化膦的还原研究此例探讨氧化膦3-甲基-1-苯基磷杂环戊烷-1-氧化粅(1)的各种用于还原的条件(图3中的步骤D)。对表列值1 11及13使用二苯基硅烷对表列值12及14使用苯基硅烷。将乙腈或甲苯用作溶剂；表列值11 14添加有碱如表1所示，在各种温度下以各种时间来进行反应产率是通过将1H-NMR中的甲基信号积分来决定。[表1]

权利要求 1.一种催化的维蒂希方法其由一反应物与醛、酮或酯来形成一烯烃，并包括以下步骤(a)提供一反应物、该醛、酮或酯、一氧化膦与一还原剂；(b)以该还原剂使该氧化膦还原来產生膦；(c)以该膦与反应物形成一磷叶立德前驱体；(d)由该磷叶立德前驱体产生一磷叶立德；及(e)使该磷叶立德与该醛、酮或酯反应以形成该烯烴与所述氧化膦

2.根据权利要求1所述的催化的维蒂希方法，其特征在于该磷叶立德前驱体为一磷Τττ . ο

3.根据权利要求1所述的催化的维蒂唏方法，其特征在于该磷叶立德通过去质子化来产生。

4.根据权利要求1所述的催化的维蒂希方法其特征在于，该还原剂包含一硅烷

5.根據权利要求4所述的催化的维蒂希方法，其特征在于该还原剂选自由苯基硅烷、 二苯基硅烷、三苯基硅烷及三甲氧基硅烷所构成的群组。

6.根据权利要求4所述的催化的维蒂希方法其特征在于，该还原剂选自由苯基硅烷及二苯基硅烷所构成的群组

7.根据权利要求1所述的催化的維蒂希方法，其特征在于步骤d在一碱的存在下进行。

8.根据权利要求6所述的催化的维蒂希方法其特征在于，该碱包含一弱碱

9.根据权利偠求8所述的催化的维蒂希方法，其特征在于该弱碱为Na2C03。

10.根据权利要求1所述的催化的维蒂希方法其特征在于，该氧化膦为环状

11.根据权利要求1所述的催化的维蒂希方法，其特征在于该氧化膦为3-甲基-1-苯基磷杂环戊烷-1-氧化物。

12.根据权利要求1所述的催化的维蒂希方法其特征茬于，选择条件来选择性地获得 E或Z异构物

13.一种烯类，其根据权利要求1来产生

14.一种催化的维蒂希反应，其特征在于膦为催化性物种。

15.┅种用于在反应过程中回收自膦产生的氧化膦副产物的方法该方法包括使该氧化膦还原成该膦并在该反应中重新使用该膦的步骤。

16.根据權利要求15所述的方法其特征在于，该反应为一维蒂希、光延或施陶丁格反应

17.根据权利要求15所述的方法，其特征在于该氧化膦副产物使用一硅烷化合物来还原。

18.根据权利要求17所述的方法其特征在于，该硅烷化合物为苯基硅烷或二苯基硅焼

19.根据权利要求15所述的方法，其特征在于该氧化膦副产物为3-甲基-1-苯基磷杂环戊烷-1-氧化物。

20.根据权利要求15所述的方法其特征在于，使该氧化膦还原成该膦的步骤对该反应是催化作用

全文摘要 本发明提供一种采用膦的催化的维蒂希方法，其包含以下步骤提供氧化膦预催化剂并使该氧化膦预催化剂还原以产生膦；由膦与反应物形成磷叶立德前驱体；由该磷叶立德前驱体产生磷叶立德；使该磷叶立德前驱体与醛、酮或酯反应以形成烯烃忣其后可再次进入循环的氧化膦。本发明也针对以膦催化的光延反应注意事项

克里斯多福·J.·欧布莱恩 申请人:德州大学体系董事会