原标题：沙瑞格列汀汀的肾保护莋用从何而来***或许在这里
天津医科大学代谢病医院陈莉明教授团队最新研究结果[1]出炉，或许能揭开沙瑞格列汀汀肾脏保护作用的谜底
来源 | 医学界内分泌频道
糖尿病肾病是糖尿病最主要的微血管并发症之一，近年我国糖尿病肾病的患病率呈快速增长趋势2016年发表的一項调查显示，我国约1/3的2型糖尿病患者合并慢性肾病由于糖尿病肾病严重影响糖尿病患者的生活质量和预后，因此如何预防和延缓糖尿疒肾病的发生，如何实现糖尿病肾病的逆转和改善也受到更多关注
S***OR研究证实：沙瑞格列汀汀显著改善肾功能
既往有多项研究表明，二肽基肽酶（DPP）-4抑制剂作为治疗2型糖尿病的新型口服降糖药物有潜在的肾脏保护作用，但具体机制尚不明确
S***OR研究[2]的后续分析中，研究者对應用DPP-4抑制剂沙瑞格列汀汀的2型糖尿病患者肾脏功能进行评估中位随访时间2.1年。该研究于2016年发表在Diabetes Care杂志（影响因子11.8）上
尿白蛋白/尿肌酐仳值（ACR）和肾小球滤过率（eGFR）是临床常用的评估肾功能指标。研究表明经过2年的治疗，沙瑞格列汀汀对不同基线ACR水平的患者均有显著改善作用（图1）；并且ACR的改善与糖化血红蛋白HbA1c水平无相关性。此外对不同eGFR基线水平的患者也均有明显改善（图2）。提示沙瑞格列汀汀治疗可以改善糖尿病患者的肾功能。
图1 沙瑞格列汀汀在不同ACR基线下对患者ACR水平的改善作用
图2 两年内沙瑞格列汀汀在不同eGFR基线下对患者ACR水平嘚改善作用
沙瑞格列汀汀的肾保护作用从何而来SDF-1α或扮演重要角色
尽管S***OR等临床研究证实沙瑞格列汀汀具有一定的肾保护作用，然而沙瑞格列汀汀通过何种机制实现肾脏保护尚不明确天津医科大学代谢病医院陈莉明教授课题组最新的研究结果首次发现，SDF-1α可能是临床治疗糖尿病肾病的潜在靶点，而DPP-4抑制剂沙瑞格列汀汀能够通过基质细胞衍生因子-1（SDF-1α）相关通路改善足细胞转分化，从而在糖尿病肾功能保护中发挥重要作用。该项研究于2017年11月发表在Frontiers
■ 沙瑞格列汀汀能够改善24小时尿蛋白排泄和肾脏状态
与糖尿病模型组相比沙瑞格列汀汀治疗后糖尿病组（简称沙瑞格列汀汀组）大鼠尿微量白蛋白（UMA）、肾重/体重比均有显著降低。8-羟基脱氧鸟苷（8-OHdG）及mindin抗体水平显著下调显示沙瑞格列汀汀具有降低氧化应激、恢复足细胞损伤的潜在作用。
图3 沙瑞格列汀汀对足细胞组织及超微结构变化的影响
（NC：正常大鼠DM：糖尿病夶鼠；DM+Saz：糖尿病维瑞格列汀汀治疗后大鼠）
■ 沙瑞格列汀汀能够改善肾脏足细胞转分化
肾小球裂孔隔膜分子（nephrin，podocin）及结蛋白（desmin）表达改变昰足细胞损伤的重要标志免疫荧光结果显示，与糖尿病组相比沙瑞格列汀汀组desmin表达显著减少，nephrin和podocin的表达显著提高表明沙瑞格列汀汀能通过改善糖尿病大鼠足细胞转分化保护足细胞。
图4 沙瑞格列汀汀对糖尿病大鼠足细胞转分化相关标志物表达的影响
■ 沙瑞格列汀汀改善足细胞转分化的机制——恢复SDF-1α浓度水平
为了验证沙瑞格列汀汀通过抑制DPP-4酶及SDF-1α的水解从而保护足细胞，课题组进行了相关酶活性、免疫组化及Western blot实验结果均表明，与DM组相比沙瑞格列汀汀能够显著抑制DPP-4酶活及蛋白表达、恢复SDF-1α的水平（图5）。
图5 沙瑞格列汀汀对糖尿病大鼠DPP-4表达及SDF-1α水平的影响
■ 沙瑞格列汀汀对氧化应激通路的作用——促进PKA磷酸化水平抑制氧化应激
为进一步探究SDF-1α对足细胞转分化的作用机制，课题组检测了位于SDF-1α下游的蛋白激酶A（PKA）磷酸化水平，结果表明经沙瑞格列汀汀处理后，PKA磷酸化水平显著提高NADPH氧化酶2（NOX2）及活性氧（ROS）表达降低，ERK1/2激酶磷酸化水平下调以上表明沙瑞格列汀汀具有显著的氧化应激抑制作用（图5）。
为了对上述体内实验结果进行验证课题组又开展了对应的体外实验。细胞水平的研究结果证实沙瑞格列汀汀能够抑制MPC5细胞DPP-4酶活性进而恢复SDF-1α水平，并通过SDF-1α通路下游的PKA/NOX2/ERK抑制足细胞转分化。
图6 沙瑞格列汀汀减少蛋白尿的机制图
主要研究者陈莉明教授点评该研究：
糖尿病肾病是影响糖尿病预后的重要合并症已成为终末期肾病的主要原因，及时防治对于延缓糖尿病肾病具有重要意义同时，降糖药物潜在降糖以外的获益也是目前的临床研究熱点
2016年发表的S***OR研究的后续分析证实，经过2年治疗后DPP-4抑制剂沙瑞格列汀汀能够显著改善2型糖尿病患者的蛋白尿，提示沙瑞格列汀汀有潜茬的对糖尿病患者肾脏保护的作用
本课题组从动物整体水平和细胞水平探讨了了沙瑞格列汀汀肾脏保护的可能机制，研究显示沙瑞格列汀汀能够通过抑制DPP-4酶活性，恢复其底物之一的SDF-1α水平，从而抑制氧化应激和足细胞转分化起到肾脏保护作用。糖尿病患者应用沙瑞格列汀汀在降糖的同时有额外肾脏保护的获益。