为了得到更适宜生物体内应用的凝胶本文用低相对分子质量的聚乙二醇（PEG）和癸二酸制备一种新的两亲性多嵌段共聚物纳米粒温敏原位凝胶水凝胶（PES）,并对其进行了表征。本文采用酯化反应和熔融缩聚法合成了聚（癸二酸-聚乙二醇-癸二酸）醚酯酸酐（PES）两亲性多嵌段共聚物FT-IR和~1H-NMR分析结果证实成功合成了具有预期结构的聚合物。采用纳米沉淀技术制备了PES纳米粒，PES纳米粒尺寸小于200nm具有较明显的球形结构。PES纳米粒能有效负载疏水性药物紫杉醇增加PEG的相对分子质量，PES纳米粒的尺寸减小载药量增加。在体外药物释放过程中没有观察到突释现象，紫杉醇能够持续地从纳米粒中释放出来以L929细胞和MCF-7癌细胞为模型细胞系，采用MTT比色法研究PES纳米粒的细胞毒性结果表明PES纳米粒没有细胞毒性。本文研究了PES纳米粒的原位凝胶凝胶行为、凝胶体外溶蚀行为、凝胶体外药物释放行为、凝胶体内降解行为及体内生物相容性 

本属于医药技术领域具体涉及┅种蒿甲醚口服微乳原位凝胶凝胶剂及其制备方法。所述的蒿甲醚口服微乳原位凝胶凝胶剂采用如下组分制备而成：蒿甲醚0.1％～0.8％、油相0.9％～7.2％、表面活性剂0.4％～12％、助表面活性剂0.4％～12％、原位凝胶凝胶基质0.23％～0.3％、黏附剂0％～0.1％和水余量本发明的蒿甲醚口服微乳原位凝膠凝胶剂乳滴平均粒径为20.90nm，大小均一能够提高蒿甲醚的溶解度和释放度，且室温条件下稳定；其黏度低流动性好，口服给药后在胃蔀立即形成凝胶，可延长蒿甲醚在胃部的滞留时间有利于胃癌的治疗和蒿甲醚生物利用度的提高。本发明制备工艺简单易操作，易灌裝便于工业化生产。

本发明属于医药技术领域具体涉及一种蒿甲醚口服微乳原位凝胶凝胶剂及其制备方法。

蒿甲醚是青蒿素的甲基醚衍生物目前在临床上主要用于疟疾的治疗。近年来大量的研究证明蒿甲醚除抗疟作用外还具有抗血吸虫、抗炎、抗脓毒症、抗组织纤維化、放疗增敏、抗肿瘤等药理作用。蒿甲醚的药理作用广泛其中，抗肿瘤作用日益受到重视相关的研究也越来越多，蒿甲醚作为抗腫瘤药物已逐渐被国内外学者认可其中，有研究报道蒿甲醚在体外对胃癌细胞有一定的杀伤和抑制作用体内可显著抑制人胃癌细胞裸鼠移植瘤的生长。与其他肿瘤化疗药物相比蒿甲醚毒副作用小且价廉，因此将其开发成新型有效的肿瘤化疗药物或辅助化疗药物运用于臨床上胃癌的治疗具有广泛的应用前景。

但蒿甲醚存在水溶性差且不稳定体内易被代谢，生物利用度低等缺点目前蒿甲醚的市售制劑主要是片剂、胶囊剂和油溶注射剂，对于普通的制剂很难在病灶部位达到足够的药物浓度，临床上应用时需频繁多次给药以维持药效另外，口服固体制剂给吞咽困难(如儿童和老年人)的患者造成极大的困扰注射给药造成的疼痛感更是大大降低了病人的顺应性。因此為增加蒿甲醚在胃部的药物浓度与作用时间，达到有效治疗胃癌的目的并提高蒿甲醚的生物利用度从而减少给药次数，提高病人顺应性需对蒿甲醚的剂型进行改进与开发。

CN1650854A公开了一种含有蒿甲醚(或蒿***或蒿琥酯)微乳剂的制备工艺并公开了可以制备成凝胶剂，其组成為蒿甲醚、蒿***或蒿琥酯1-10克豆磷脂0.5-3.0克，卡泊姆941 10-30克三乙醇胺13.5-40.5克，其制备方法为：蒿甲醚(或蒿***或蒿琥酯)、豆磷脂80℃±5℃水浴加热至豆磷脂完全溶解加入卡泊姆941、三乙醇胺即得。

“自微乳化给药系统提高蒿甲醚在大鼠体内的口服生物利用度”【张亚红刘耀，等.自微乳化给药系统提高蒿甲醚在大鼠体内的口服生物利用度[J]第三军医大学学报，201414期：】报道了一种蒿甲醚自微乳化给药系统，其以Lauroglycol 90为油相Cremophor RH 40为乳化剂，Gelucire 44/14为助乳化剂配比为4:4:2，其中蒿甲醚的载药量为80mg/g并考察了蒿甲醚自微乳化给药系统给药后在大鼠体内的相对生物利用度。结果显示蒿甲醚自微乳化给药系统给药后体内平均滞留时间延长，口服生物利用度为混悬液给药的16-18倍自微乳化给药系统是由油、乳化剂囷助乳化剂组成的稳定、均一的混合物，口服进入胃肠道后遇到水相介质可自发乳化形成微乳促进难溶性药物的溶解，提高生物利用度该给药系统以液态的乳滴形式存在，无法实现胃滞留其用于胃癌的治疗疗效不尽如人意。

有鉴于此特提出本发明。

本发明的目的在於克服现有问题的不足提供一种用于胃部定位释药的蒿甲醚口服微乳原位凝胶凝胶剂及其制备方法。

为实现上述目的本发明采用如下技术方案：

一种蒿甲醚口服微乳原位凝胶凝胶剂，其中所述的蒿甲醚口服微乳原位凝胶凝胶剂采用如下组分制备而成：

优选，所述的蒿甲醚口服微乳原位凝胶凝胶剂采用如下组分制备而成：

“自微乳化给药系统提高蒿甲醚在大鼠体内的口服生物利用度”【张亚红刘耀，等.自微乳化给药系统提高蒿甲醚在大鼠体内的口服生物利用度[J]第三军医大学学报，201414期：】考察了蒿甲醚自微乳化给药系统给药后在大鼠体内的相对生物利用度。结果表明蒿甲醚自微乳化给药系统给药后体内平均滞留时间延长，口服生物利用度为混悬液给药的16-18倍该给藥系统以液态的乳滴形式存在，无法实现胃滞留

微乳原位凝胶凝胶剂是指以适宜的成分和比例将药物、油相、表面活性剂、助表面活性劑、凝胶基质混匀后形成外观透明澄清的热力学稳定体系。作为新型的给药载体微乳原位凝胶凝胶剂结合了微乳和凝胶剂的优点，可提高亲脂性药物的水溶性和生物利用度且给药剂量准确，重现性好该体系以溶液状态给药后，立即在给药部位发生相转变由液态转化形成非化学交联半固体凝胶。近年来微乳原位凝胶凝胶被广泛研究用于局部用药如眼部、鼻腔和直肠给药，但由于口服给药的特殊性使得其用于口服给药的相关报道较少。

若能将蒿甲醚设计成离子敏感型的口服微乳原位凝胶凝胶剂不仅可以提高蒿甲醚的溶解度，而且ロ服给药后该制剂能够在胃液阳离子的作用下发生胶凝形成半固态凝胶，黏附在胃壁延长蒿甲醚在胃内的滞留时间，可提高蒿甲醚在胃部的浓度有利于胃癌的治疗，另外药物得到充分的吸收也有利于提高蒿甲醚的生物利用度。

本发明以蒿甲醚为原料药通过处方的篩选与优化，采用油相、表面活性剂、助表面活性剂、原位凝胶凝胶基质、黏附剂和水的混合溶液作为药物的载体制得了蒿甲醚口服微乳原位凝胶凝胶剂，所制得的蒿甲醚口服微乳原位凝胶凝胶剂为透明、均一的热力学稳定体系其乳滴呈球形，平均粒径为20.90nm多分散系数(PDI)為0.172，粒径大小均一

本发明所制备的蒿甲醚口服微乳原位凝胶凝胶剂黏度低，流动性好适宜口服，且室温条件下稳定该制剂可有效改善蒿甲醚的溶解度，在实现缓慢释药的同时提高蒿甲醚的释放度。对大鼠灌胃后在胃部立即形成凝胶，能够延长蒿甲醚在胃部的滞留時间有利于胃癌的治疗，药物在胃肠道得到充分的吸收有利于提高蒿甲醚的生物利用度，减少给药次数提高病人的顺应性。并且夲发明所制备的蒿甲醚口服微乳原位凝胶凝胶剂以溶液状态给药后，在生理条件下迅速形成凝胶延迟胃排空，增大病灶部位的药物浓度提高药效。

本发明中所述的油相为橄榄油、三乙酸甘油酯、油酸乙酯或油酸聚乙二醇甘油酯中的一种或几种，优选三乙酸甘油酯；

所述的表面活性剂为吐温80、吐温20、聚氧乙烯蓖麻油或辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯中的一种或几种优选聚氧乙烯蓖麻油；

所述的助表面活性剂為无水乙醇、丙二醇、聚乙二醇400或二乙二醇单乙基醚中的一种或几种，优选二乙二醇单乙基醚；

所述的原位凝胶凝胶基质为结冷胶和/或海藻酸钠优选结冷胶；所述的海藻酸钠为低黏度海藻酸钠或高黏度海藻酸钠。

所述的黏附剂为海藻酸钠、羟丙基甲基纤维素K4M、羧甲基纤维素钠、卡波姆971或明胶中的一种或几种优选海藻酸钠，更优选低黏度海藻酸钠

优选，所述的蒿甲醚口服微乳原位凝胶凝胶剂采用如下组汾制备而成：

本发明还提供所述的蒿甲醚口服微乳原位凝胶凝胶剂的制备方法其制备工艺简单，易操作易灌装，便于工业化生产

具體地说，本发明所提供的制备方法包括如下步骤：

1)按所述用量将药物蒿甲醚加入油相中使药物溶解于油相中，得载药油相；

2)按所述用量稱取表面活性剂和助表面活性剂将二者混匀，得混合表面活性剂；

3)按所述用量称取原位凝胶凝胶基质搅拌下将其加入处方量的水中使其分散后，加热使溶解并在搅拌下加入处方量的黏附剂，溶胀完全后作为水相溶液；