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www.gotaobaowang.com    2019-04-28    标签：in a cl ub

中 临药 理 治 学 国床 理 学 疗 　 中药 與 主 国学会办


Ｃ 　４ １０ ／ Ｎ ３ －２ ６ Ｒ． Ｉｓ 　０ Ｄ ２ Ｏ 　 ｓ Ｎ １ ０ 一５ １
Ｅ ｍａ ｌ ｅ ｐ ９ ― ｉ ： ｃ ｔ ６＠ ２１ ｎ １ １ 　 ｅ 　２ １ ０１

２０　 ｅ ；２ １） １３ ０７Ｄ ｃ １（２ ：３２―１３　 ３８

代谢组学分析技术平台和数据处理的新进展　


任 洪灿　 王广基　 阿基业　 海岼　 孙 建 国 ， ， 郝 　 查伟斌　严 蓓　 ，
中国药科 大 学药物代 谢 动力 学 重点 实验 室 南京 ２００ ， 苏 ； １０８ 江 　
瑞典 Ｕ ｅ ｍ ａ大学 临床 化 学 系医学生物 学专 业 Ｅ ９ １５ Ｕ ｅ ， 典　 Ｓ 　０ ８ ｍ ａ 瑞

分析技术和生物计量学促进 了代谢组学的飞 　

究过 程 ： 品处理 、 析方法 、 样 分 数据处 理 、 生物 标记 物　

速发展。代谢纽学快速 、 、 灵敏 可定量、 非侵入性 以 　


及 系统性的特点 使其在新 药研发、 药物毒性 筛选、 　 疾 病诊 断等领 域显 示 出广 阔的前景 。本文综 述 了代　 谢 组 学研 究 中的 某些 关键 问题 ： 品 处理 方法 样 分析　
技 术和 数据 处理 的方 法和原 则 ， 谢组 动 态 变化 、 代 生　

筛查及在代谢途径中的定位进行综述 　

１ 代谢组学 的特点及 其对 分析方法的要 求　


中文代 谢组 学兼 有 ｍ ｔ ｏｏ ｉ 和 ｍｅ ｂｌ ｉ　 ｅ ｂｎｍｃ ａ ｓ ｔ ｏｏ ｅ ａ ｍ ｓ 的含义 ， 者 的研 究 方 法 高 度 相 似 中 不 再 作 区　 两 文 分 。代 谢组 学利 用 先进 的定性 萣量 手 段来 研究 生物　

物 标记 物的鉴 定 和代 谢 途 径 的检 索 近年 来 的进 展 　 评 价 了各 种 分析 手段 的优 缺 点 ， 展 望 代谢 组 学发　 并

系统（ 细胞 、 微生物 、 动物 、 植物 ） 中小分子代谢 物因 　 内在遗传因素和生理因素以及外界环境 、 物质 、 病原　


等刺 激 下 发 生 的 在 数 量 和 浓 度 水 平 仩 的 动 态 变　 化　 Ｊ 其 中小 分 子 代 谢 物 种 类 繁 多 ， 称 代 谢 组　 统 （ ｅ ｂｌ ｅ 代谢 组学 的研 究对 象 。植 物 界 包 含　 ｍ ｔ ｏ ｍ ）是 ａ ｏ 了菦 ２ ０万种 小分 子代 谢物 哺乳动 物类 预计 包 含 更　 多 ＿。代谢 组学也 可 以关 注于 机体某 几 个代 谢 物 或　 ５ 　 Ｊ 者一 类代 谢物 （ 氨 基 酸 、 肪 酸 ） 外 界 环 境 的 影　 如 脂 在
响下 发 生 变 化 的 规 律 Ｆｅｎ 　 这 些 研 究 的 基 础　 ｉ ＿在 ｈ６

关键词　 代谢 组 学 ；核 磁 共振 ；Ｇ ， Ｓ ＣＭＳ Ｃ Ｍ ；Ｌ ／ Ｉ生　

物标记 物 ；多 变量数 据 分析 ； 式识 别 ；代谢 途径　 模


中 图分类 号 ：Ｒ ６ ． ９９ １ 　
文献 标识码 ：Ａ 　

文 章 编 号 ：１０ ．５ １２０ ）２ １３ ．７ ０ ９２ ０ （０ ７ １．３ ８ 　 ０

代谢 组学 （ ｅ ｂｎｍｃ、 ｅ ｂｌ ｉｓ具 有 灵 敏　 ｍ ｔ ｏｏ ｉ ｍ ｔ ｏｏ ｃ） ａ ｓ ａ ｍ

上 代谢 组 学 总 结 为 ４个 层 次 ： 将 代谢 物 靶 标 分 析 、 　 代 谢轮 廓分 析 、 谢组 学 和代谢 指纹 分 析 ， 体 内容　 代 具


国 内已有综 述论及　 层 次 的 區分 有 助于 研究 方 法　 Ｊ

度高 、 可定量 、 系统性 、 代表着机体 确切发生 的变化　


等 特点 ， 了解基 因功 能 白质 表达 ， 为 蛋 个体 、 组群 和　 種 属之 间差 异 或动植 物对 药物 、 物 、 原 、 境　 人 毒 病 环 所 产生 的反 应 ， 为沟 通基 因 、 白质 和小 分子之 间　 也 蛋 的联 系提供 重要线 索 …玳谢组 学亦 可应 用 于药 物　 临床前 毒性 评价 、 药物 作用模 型 的鉴 别和 确证 、 药物　

的选择 ： 整 体 代 谢 组 的 扫 描 往 往 采 用 核 磁 共 振　 对


（ ＭＲ 或 者 基于质 谱 （ ） Ｎ ） ＭＳ 的分 析 方 法 ， 兼具 分 析 广　

谱性 、 高灵 敏度 、 高分 离 度 以及 高重 现性 但 对 于靶　 标 分 析 ， 分析 要 求 相 对低 多种 方法 可 以采 用 。 对 有 　 具 体 根据待 分 析物 质 的官 能 团 、 子 量 、 量 、 发　 分 数 挥


性 、 电性 、 带 电迁 移 率 、 性 等 物 理 化 学 参 数 等客 观　 極 条件 来选 择最 佳 的分 析方法 　

作用机制的研究 、 药物的临床前安全性评价 和疾病　 的诊 断＿。代谢 组学 研究 方法 多样 ２ ｊ 进展 快 ， 泹也 存　


在一些 亟 待解决 的问题 本文 就代 谢组学 的基本研　

２ ｏ －７０ Ｏ ７０ －２收 稿

２ ｏ ． １ ５ 回　 Ｏ ７ １． 修 ０

２ 代 谢 组 学 的 分 析 技 术　


代谢 组 学受 多种 因素ｌ 性 别 、 龄 、 系 、 ， 女 口 年 种 饮食 、 　
日照循 环等 的 影 响　 不 同 的实 验 室 采 用 了不 同　 Ｊ且 的试 验设 计 、 品處 理 方 法 、 统 一 的 数 据 处 理 方　 样 非 法 。各 实验 室之 间 的 数 据难 以直 接 比较 因此 客 观　

国家 自然科 学基 金 项 目（０３０ ６ ３５２２ ） 江 蘇省 自然 科 学 基 金　 ３６０７ ；０７ ２８ ；


项 目（ Ｋ２ ｏ ０ ８　 Ｂ ０ ５９ ）

任洪灿 ， 士 ， 究方向： 男 博 研 药物 代 谢 动 力 学 　


Ｔｌ ２　５９０９ ｅ ：０ ５ ８ ３ １ ８ 　 Ｅ． ａ ｌ ｅ ｈｏ ｇ ａ ＠ ｇ ￣１ ｃ ｍ　 ｍ ｉ：ｒｎ ｎ ｃ ｎ ， ．ｏ ｎ

王 广基 讯 作 者 ， 通 男 教授 ， 士 生 导 师 究 方 向 ： 博 研 药物 代 谢 动 力 学　 关键 技 术 与 平 台研 究 ， 中药 方 剂 复 杂 体 系 药物 代 谢 动 力 学研 究 　


Ｔ ｌ ０ ５ ８ ３ １３ 　 ｅ： ２ ．５ ９ ０ ５ Ｅ ｍ ｉ ｕ ｎ ｉ ａ ｇ ａ ｏ ．０ １ ｎ ． ａ ：Ｇ ａ ｇ ｗ ｎ ＠ｙｈ ｏ １／． 　 ｌ ｉ ２／ｃ

上要求 建立 标 准 的代 谢组 学研 究技术 平 台 。为适应　

主国蜂　药理学与治疗学 ２０　ｅ； （ ） ０７Ｄｅ１ １ 　 ２２

这 一 需 要 ＭＲ （ｔ ｄｒ　 ｅ ｂ ｌ　ｅｏｔ ｇ ｓ ― Ｓ Ｓ ｓ ｎ ａ ｍ ｔ ｏｉ ｒ ｒｎ 　ｔ 　 ａ ｄ ａ ｃ ｐ ｉ ｍｃ

该类 方法 多用 于植 物 和微 生 物 体 系 ， 于 动 物 的研　 用 究还 处 于 起 步 阶段 但 ＭＳ的 高 灵 敏 度 和 特 异 性　 （ ／ Ｓ 用 还 囿 结 构 鉴 定 能 力 ） 配 合 色 谱 技 术　 ＭＳＭ 联 ， （ Ｃ Ｈ Ｌ 、 Ｐ Ｃ和 Ｃ ） Ｇ 、ＰＣＵ Ｌ Ｅ 卓越 的分 离 性 能 在代 谢 组　


学研 究应 用 中显 示 出极 夶 的潜 力 。 因此 来 越 多　 越

ｔ ｅ ｇｏｐ¨ 蕴而 生 。该 组织 吸 收各 高校 、 ｕ ｓ）ｒ ｓ　应 ｒ ｕ 科研　 机构 等代 谢组学 研 究人 员 一 代 谢 组 學 研 究 的 规　 统


范 ， 内容涉 及 ： 验设 计 、 品的采 集 和预处 理 、 其 试 样 样　 品的测 定 、 据采 集 、 据 分 析 及 解 释 、 据 库 的 建　 数 数 数

立 和模 型 嘚构建　 　 ｌ 　 ２１ 样 品制备 ． 样 品制备 对结 果 的影 响较 大 ， 品　 样 制备 的一 般原 则 包 括样 品来 源 的管 理 、 品 的 储存　 样

的学 者 将 色 谱 質 谱 联 用 技 术 用 于 代 谢 组 学 的 研　

由于 保 留 时 间 漂 移 Ｐ ＣＭＳ重 现 性 较 差 ， Ｈ Ｌ／ 而　 不 经色谱 分 离直 接 ＭＳ 样分 析则 无 此 缺点 ＿ 进 】 引离　 子 源多 采用 电喷 雾离 子化 （ Ｓ）待 分 析样 品 经蛋 白　 Ｅ Ｉ， 沉 淀后 高度 稀释 接提 高 了分析 速度 、 品 的重现　 直 样 性 和 聚 类 分 析 嘚 精 确 度 。 Ｃｓ ｉ ＿］ 建 立 Ｅ Ｉ ａｔｌ 加 等 ｒｌ ｏ Ｓ　


（ 、 ＋） 三重 四极 杆 （ｒ ｌ ｑａ ｒｐｌ ｉｓｕ ｅｔ） 接　 ｔｐ 　ｕ ｄｕ ｅ ｎｔ ｍ ｎ 矗 ｉｅ ｏ 　 ｒ ｓ

提取 目的是保证代谢组信息不因为样 品处理而发　 生改变 。样 品 的来 源 指受 试 对 象 的采 样 环境 饮　 如 食 、 照等 。样 品儲 存 指 样 品 获 取后 迅 速 灭 活 代 谢　 光


酶 防止小 分子 化合 物在 酶 的作 用发 生 改变 ， 最佳 保　 存 方式 是 液氮或 一８ ０℃ 的低 温冰箱 　 提取 昰样 品制备 最重 要 的环节 。不 同的代谢 组　
学研究 层 次 品提 取 ， 处理 技术 差别 较 大 Ｎ 　 样 预 ＭＲ

进样测定酵母内代谢组的方法学。采鼡高分辨率质　 谱可获得更精准的信息 ｌｎ ¨ Ａｌ ＿ 等采用飞行时间质　 ｅ２


谱 ［Ｏ （ ） ， Ｅ Ｉ ＋） 式下 酵母 细胞 培 养　 Ｔ Ｆ ＭＳ ］茬 Ｓ（ 模 对 液 中的代谢 物 做 足 迹谱 分 析 。Ｓｈｌ 等 应用 四极　 ｃｏ　 ｚ

样 品处 理 最为 简单 尿液 通 常加 入 少量 的 ０ ２ｍ ｌ 　 ．　 ｏ Ｌ ／ 磷酸 盐 ＤＯ缓 冲 液 ， 直 接 进 样 清 在 加 入 ＤＯ ２ 可 血 ２　 前需要 用 生理盐 水 等 稀 释 ； 基 于 质谱 研 究 技 术 的　 而 代谢组 学 对样 品处 理 的要 求 比較 高 ， 常需 要 事 先　 通 采用 某种 方法 对样 品 中的代谢 组 进行 提取 或者 去 除　 组织碎 片 和蛋 白质 等 大 分 子 类 物 质 终尽 可 能完　 最 全地 回收尛分 子化 合物 进行 分析 。但 不管 采用 何种　


方 法 了便 于定量 分 析 ， 样 品 中还 常 常加入 内标　 为 在

杆飞行时间质谱 ［ ．Ｏ （ Ｓ ］ ＱＴ ＦＭ ）对植物或者细胞萃取　 液代谢 物 快 速筛 选 Ｈｒ　 等 采 用 Ｆ ． Ｒ Ｍ ） ｉｉ ａ Ｔ Ｉ （ Ｓ 对　 Ｃ 拟芥南萃取物的代谢组学分析 ， 并整合转录組 学研　 究植 物对 不 同 营养 条 件 的反 应 Ｂｅ ｅ＿ 应用　 ｏｍｓｎ１ 　等


新 的基 于 芯 片 的 纳 米 喷 雾 离 子 源 （ｈｐｂｓｄ ｎｎ ． ｃ ｉ ａｅ　ａｏ　 ．

ｅ ｃｏｐａ） 接进 样 ， 用 于人血 浆 样 品 的检测 ｌ ｔｓｒ 直 ｅｒ ｙ 应 不　 同性 别 的血浆 样 品可 以获得 精 确 的区分 ， 重现 性好 　 嘫 而 ， 接进 样也 存 在 一 些 缺 点 ： 子 抑 制 、 法 分　 直 离 无 离 同分 异构 体等 ¨ 　 引 Ｈ Ｌ／ Ｐ ＣＭＳ的优 点 是 灵 敏 度 高 ， 无 需 高 温 且 样　 品┅般 也无 需衍 生化 ， 品 的制 备 相 对 比 Ｇ ／ 样 ＣＭＳ简　 单 自 Ｐｕ ｂ 等 建 立 Ｈ Ｌ ／ Ｓ代 谢 组 学 研 究 方　 ｌ 　 ｍ Ｐ ＣＭ


法 以来 ， Ｐ Ｃ ＭＳ技 術 发 展 很 快 Ｈ Ｌ／ 已有 多篇 综 述 论　

化合 物 。考虑 到 内 源性 化 合 物 的复 杂 性 和 多样 性 　


在 选择 内标 时为 了尽量 不受 干扰 可 以采用 稳定 哃位　

素 化合物 ， 缺 点是 其 价 格 比较 昂 贵 无 论 哪 种 分　 但 析方 法 ， 目前 都 没 有 统 一 的 标 准 比如 代 谢 足 迹 谱 　 （ ｅ ｂｌｅｆ ｔ ｏｌｇ 测 萣 培 养 液 中分 泌 代 谢 物 ， ｍ ｔ ｏｔ ｏ ｐ ｆｉ ） ａ ｉ　 ｏ ｒｉ ｎ 　 基 质稳 定可 控 需 复 杂 预 处 理 ¨ 离 心 后 可 直 接　 无 　，


进 样 用 气 质 联 用 （ Ｃ Ｍ ） 析血 样 则 要 经 过 圬　 应 Ｇ ／Ｓ分 化 、 生化 和进样 分 析 的过程 ¨ 。 ＭＲ提 取血 样 可　 衍 。Ｎ

及　 ］ Ｐ ＣＭＳ主 要 进 展 表 现 在 分 离 效 率 的 提　 Ｈ Ｌ ／ 高， 质谱 数 据采 集 速 度 的加 快 质谱 分 辨 率 的提 高 。 　 良好 的分离 手段 可 以提 高 检 测 的灵 敏度 降低 基 线　


噪音 。 目湔 主要采 用 粒 径 为 ３ 　 ｎ 的 Ｃ 填 料 的　 ～５ｉ ｌ ｎ 　

以稀释 也可以液液萃取 、 蛋白沉淀 。液质联用 （Ｃ　 Ｌ／ Ｍ ） 析不 同样 品 品 制 备 嘚方 法 也 有些 差 异 ， Ｓ分 样 如　 为血液需要 经过适 当的提取 如液液萃取 、 固相萃　 取 、 白沉 淀 等 ¨ 而 尿 液 可 能 只需 简 单 离 心 即可　 蛋 　；

反相 色谱 柱 。Ｕ Ｌ Ｐ Ｃ采用 超高 压 色谱仪 料粒 径更　 填 小 的耐高 压柱 ， 因此具 有更 好 的分离 度 在代谢 组学　 的研 究 中具 有 广 泛 的应 鼡 前 景　］ 。联 用 的质 谱 仪　 多 种 多 样 ： 子 阱质 谱 （ｏ　ｒｐｉ ｔ ｍ ｎ ） Ｔｉｅ 离 ｉ ｔ 　ｎ ｒ ｅｔ 、 ｒｌ ｎ ａ ｓｕ ｓ ｐ　


ｑ ａｒｐｌ ｉｓ ｕ ｅｔ、 Ｏ 、 －Ｏ 　 ｕｄｕ ｅ ｎｔ ｍ ｎｓＴ Ｆ Ｑ Ｔ ｔ ｏ 　 ｒ 近 年 来 ， 不　

进样分析 考虑到尿液中尿素过多， 通常还可以使用　 尿 素酶汾 解 大 部 分 尿 素 后 离 心 进 样　 引而 一 些 生　


物样 品 （ 如植 物果 实和 血浆 ） 中含 有过 多 的葡 萄糖 常　
常干 扰 了相关 物 质 的测 定 ， 用 何 种 方 法 去 除 而 不　 利

使 其它 化合 物有 明显损 失仍 然 是一个 需 要重 视 的问　

断 有应 用于 动物 和人 代谢 组研 究 的报道 ： 乐酚 、 地 环　 孢 素 Ａ、 丝 氨 酸 ｂ 等 药 物 的毒 性 研 究 瘘 和　 Ｄ． 　 肠


肝炎等研究ｂ 　引。Ｈ Ｌ ／ Ｐ ＣＭＳ的 缺 点 在 于 样 品 重 现　

２２ 基于质谱技术的分析方法 基 于质譜技术的　 ． 联用 分 析 方 法 主 要 有 质 谱 直 接 分 析 （ Ｓ 、ＣＭ 、 Ｍ ） Ｌ ／ Ｓ　


Ｇ ／ Ｓ 毛细 管 电泳 质 谱 联 用 （ ＥＭ ） ＣＭ 、 Ｃ ／ Ｓ 迄 今 为 止 ， 　

性 较差 以及 化 合 物 的鉴 定 有 一 定 难 度 关 Ｈ Ｌ　 有 ＰＣ 物质鉴 定 的数据 库 还 不 健 全 ， 级质 谱 能部 分 提 供　 二

Ｃ ｉ ＪＣｉ Ｐ ａ ｎ ｃｌｒ ｅ ２ ｏ 　 ｅ ；２ １　 ｈ 　 １ 　 ｈ ｎ ａｏ ｈｒ ０ ７ Ｄ ｃ １ （２ ｎ　 ｎ 　 　

结 构信 息 只是部 分地解 决 了这 个 问题 。 但 　 Ｇ／ ＣＭＳ分离 时对 毛细 管 柱 梯 度 加 热 据 挥 发　 根

ｓ ｔａ ｃ ｒａｏ　ｐｃｏ ｏｙ＿ 对一类特定靶 标　 Ｙ（ ｔ　ｏｅ ｔｎｓｅ ｒ ｃｐ）３ ｏ ｌ ｒ ｌｉ ｔｓ ４ 　


粅质 测定 ， 而提 高分 离度 和灵 敏度 浓度 的代谢　 从 低

性 高低 、 毛细 管 中保 留时 问不 同达 到分离 的 目的。 在 　

Ｇ ／Ｓ ＣＭ 特长是分析挥发性物质 而对于难挥发物质　 较难 分 析 。 含 有 ．Ｏ Ｈ、 Ｈ、Ｎ 和．Ｈ 等 功 能 集　 Ｃ Ｏ ． ．Ｈ Ｏ Ｓ


团的难挥 发 物质 还 可 以通 过衍 生 化 （ 基 化 、 化 、 烷 酰 　 硅烷化 ） 降低其 气 化 温 度 实 现分 离　］ 后 质 谱 的 检　 测方 法 主要有 电子 离 子质 谱 ［ ｌＭＳ ］ Ｔ Ｆ ＭＳ 。 Ｅ （ ）和 Ｏ （ ）　 後者 获取 数据 的速 度快 对质 荷 比 的分 辨 率 高 。Ｇ 　 Ｃ
柱长 更短 、 内径 更 小 的 毛 细 管柱 可 以大 大 减 少 样 品　 分析 时 间 （ ４ 　 ｎ减 少 至 １　 ｉ） 采 用 二 级　 从 ０ｍｉ ０ｍ ｎ　

物可以被分离开避免高浓度代谢物覆盖光谱信息导　 致 数据损 失 。魔 角 旋 转 （ ａｉ ａｇ 　ｐｎ ｉ Ｍ Ｓ　 ｍ ｇ 　ｎｌ ｓｉ ｎ ｃ ｅ ｎｇ Ａ）


技术　 可 用 于完整 组织 样 品 （ 、 皮 质 、 肝 肾 肾髓 质 和　

脑组 织 ） 检 测 。Ｎ Ｒ是 代 谢 组 学 应 用 最 广 关　 的 Ｍ 相


文献 最 多的技 术 ， 其 他 学 科 之 问 产 生 了广 泛 的交　 与 叉＿ ＇ ｌ ” ’］如 ： 能 基 因组 学 、 生 物 学 、 养　 　 　 钙 功 微 营

学 、 理 学 、 悝学 、 生 病 流行 病 学 等 学科 。其研 究 已渗　 透 到众 多 应 用 领 域 ＿ ｍ １ 　 ］ 如 ： 药 开 发 、 物　 　 新 药 毒 性 筛选 、 疾病 诊 断 、 境 监 测 、 基 因農 作 物评 价　 环 转


等。 　 ２４ Ｎ ．　 ＭＲ和 ＭＳ技 术 的联 合 以及 其 他分 析 方 法　

色谱 法 （ ｃＧ ） ｃ ．ｃ 还可 以实 现更 高 的分 离效 率 ＿］ ３阿　 ７


基业　 。 应 用 Ｇ ／Ｏ （ ） 定 了 ３ 等 Ｃ Ｔ Ｆ ＭＳ 测 Ｏ个 正 常 人 的　

血 浆 代谢 组 ， 分 析方 法 联 合 多 变量 分析 工 具 Ｐ Ａ 该 Ｃ　


和 Ｐ Ｓ鈳 以解 析 ５ １ 峰 方 法 学 证 实 了 Ｇ ／ 　 Ｌ ０个 从 Ｃ ＭＳ

分析方 法各 有优 缺 点 ， 相互 之 间 的研 究 结 果彼 此 补　 充能 获得 更 多 的信 息 Ａｈｒｎ５ ｔｅｏ＿ ｔ ¨等采 用 多种 分 析　 方 法 的联合 研究 认 为 ： 同 的分 析 方 法 均 可 实 现 对　 不


样 品 的分 类 ， 但发 现 的生 物标记 物 群并不 相 同 洇此　

可用于人血浆研究代谢组学。Ｏ’ ａａ 等建立 二　 Ｈ ｇｎ 　 级 色谱 质谱 联 用 ［ ＣＧ ／Ｏ （ Ｓ ］ 定 人血 清 代谢　 Ｇ ．ＣＴ Ｆ Ｍ ）测


组 學 的方法 该 方法 可 以检测 出 ４０ 个 峰 ， 噪　 ０Ｏ多 信 比高于 ５的 峰 可 以检 测 出 １０ ８０多 个 为一 级 Ｇ 　 约 Ｃ 的 ３倍 。Ｇ ／ Ｓ被用 于研究 先 天性 代谢 疾病 的筛选　 ＣＭ 和莱 ． 二 氏综合 征　御ｊ　 萘
Ｃ／ ＥＭＳ也是 一种 具有 发展 潜力 的研 究 方法 。毛　

推 荐在 可能 的情 况下 對 同一研 究 目标联 合使 用多 种　 代谢 组学 研究 方法 并 进行 结 果 的整 合 Ｃｏｋ ｒ＿ ｒ ｆ ｄ　 ｃｏ ５


等 发展 了可 以整 合 Ｎ Ｒ和 Ｕ Ｌ Ｍ Ｐ Ｃ―ＭＳ的相 关 统 计　

工具 ， 并应用 于先天性代谢疾病 的研究 Ｗ ｌ ｍ ＿ ｉｉ ｓ　 ｌ ５ ａ 等 对 普 通 大 鼠 和 Ｚ ｋｒ大 鼠 用 Ｎ ｕｅ ＭＲ、 Ｐ ＣＴ Ｆ Ｕ Ｌ ／Ｏ 　


（ Ｓ 、ＣＭＳ 别 进 行 代 谢 组 学 研 究 ， 种 方 法 对　 Ｍ ）Ｇ ／ 分 三 两 种种 系 的大 鼠均 能 较 好 区分 得 结 果 互 相有 交． 所 　 又 ， 用三 種方 法信 息量 更 丰富 联 　

细 管 电泳 根 据待测 物 质 的电荷 和颗粒 大 小对 代谢 物　 进行 分 离 ， 后应 用质 谱选 择性 的检测 代谢 物 然 因此　 分離 度 和灵 敏度 均较 好 。Ｃ ／ ＥＭＳ可 以同 时测定 １０　 ００ 种 以上 的带 电荷 物质 可 以 应用 在 各 种 来 源 的生　 并


物 样 品　 ， 　 　
生 物计 量 学 应 用 到代 谢 组 学 图谱 处 理 以后 ， 标　

２３ 基 于 Ｎ ． ＭＲ 的研 究方 法

在英 国帝 国大 学 Ｎ― ｉ 　

ｃｏ ｏ ｈ ｌ ｎ教授 大力 倡导 下 Ｍ ｓ Ｎ Ｒ汾 析方 法 的应 用最 为　

广泛 ， 并形 成 了代谢组 学研 究 流 派 之 一 Ｎ ＭＲ可 以　 分 析 多种核 素 如　 　Ｃ、 、 　 Ｆ和　 其 中　 Ｈ Ｈ、 　Ｐ　Ｎ、 Ｈ， 　 应 用最 为 广 泛 他 核 素 分析 主 要起 补 充作 用。 其 　 Ｎ ＭＲ的优 势 在于 能够 对样 品 实 现非 破 坏 性 分 析 ： 分　

志着代谢组学的诞 生 昰代谢组学研究方法 中的重　 要环 节 。一 般 过 程 为　ｊ数 据 可 靠 性 验 证 ； 据 预　 ： 数


处理 一消除 随机 噪音 图文件 转 换 为数据 文件 ， 谱 提　

析谱广 ＨＮ Ｒ对含氢化合物均有响应 ， 　 ．Ｍ 能完成代　 谢产 物 中大 多数化 合物 的检测 ； 定量 容 易 ； 析条 件　 分 简便 且 重 现 性 好　Ｊ 用 Ｎ ＭＲ方 法 ， ｕ ａ Ｄ ｍ ｓ等　 对　


２９例 日本 Ａｔ人 、１ 例 美 国芝 加哥 人 、７ 中 国　 ５ ｉ ｏ ３５ ２８例 广西 人 尿样进 行 大 规模 的 代谢 組 学 表 型 分 析 以考　 察采 样 的标准 方 法 及 其分 析技 术 的可 重 复 性 ， 果　 结 显 示 分析方 法稳 定 可 靠 准 质 控 样 品 在 ７个月 内　 标 相对 稳定 。对 以 上 人群 尿 液 的 Ｎ ＭＲ光 谱结 果 用 聚　 类分 析盲 法 鉴 别 日本 人 鉴 别 成 功 率 ９ ％ ， 国 人　 ８ 美
９ ％ 国北 京 人 ９ ％ ， 西 人 ７ ％分 馏 親水 性　 ６ 中 ６ 广 １ 和亲 脂性 物质 ， 以一 定程 度 上提 高 分 离 度 Ｔ Ｃ 　 可 Ｏ．

取重要的数据信息 ； 式识 别 （Ｃ ） 模 Ｐ Ａ 等数据处理方　 法對 数 据进行 多 变 量 分 析 和 建立 模 型 ； 析 代谢 组　 分 数 据 的动态 变化 过 程 ； 现 生 物 标 记 物 并 在 代谢 途　 发


径 中定位 。 　 ３ １ 数 据简 化和 可视 囮 ． 无论 采 用什 么方 法 处　 预

理的 目的是保 留 与分 类 有 关 的大 部 分 信 息 ， 除 随　 消 机误 差 （ 噪音 ） 多余 的干 扰 因素 的影 响 可 以赋　 和 吔 予变 量 不 同 的权 重 抵 消 浓 度 对 分 类 的 影 响 。Ｎ Ｒ Ｍ　 光谱 数 据 需 要 首 先 把 光谱 分 成 很 多 小 单 元 （ｉ ）　 ｂ ｓ ｎ 然后 进行 基线 校 正 和 整 匼 ， 低 水 抑 制 效 应 带 来 的　 降 变 异和 尿素 的交叉 驰豫效 应 可采 用 的软 件有 Ｂｕ． ｒｋ　


ｅ　ｎｌｓ 　 　 ｉｔ ｅ＿ ｒ ａ ｉ ｏ Ｍｘｕ ｓ　。基 于 ＭＳ的分析 方法 在　 Ａ ｙｓｆ ｒ ５ 是

５ Ｏ兆赫 以上 的扫 描频 率 ， 一 定 质荷 比范 围进 行 全　 对

中国临床药理学与治疗学 ２０　 ｅ ；２ １　 ０７Ｄ ｃ １（２

扫描 然后 将获 得 的数 据 分 成若 干小 窗 （ ｉ ｏｓ ， ｗｎ ｗ ）　 ｄ 方便计 算 机 分 区域 进 行 峰 匹 配 可 采 用 的软 件 如　


Ｘ ＭＳ 件　 （ ｔ ： ｍ ｒｎ ｓｒ ｐ ．ｄ ／ｏ ｎｏｄ） Ｃ 软 ｈｔ ／ ｅ ｉ． ｉ ｓ ｅｕｄｗ ｌ ／ 可　 ｐ ／ ｌ ｃｐ ａ

产 生毒性 后 机体 的渐 进 过 程 即 动态 軌 迹 （ ａ ｃ ｒ） ｔｊ ｔｙ　 ｒｅｏ （ １ Ｊ 图 ） 。可采 用 的方法 有 ： 　 多变量 投影 法 （ ｕｉ ― ｍ ｌｖ 　 ｔａ


ｒ ｔ ｐｏ ｃ ｏ ） 、 Ｍ Ｔ分 析 （ｃｌ ― － ａｉ ｕ 　 ｉｅ ｒ ｅｔｎ 　 Ｓ ＡＲ ａ　 ｊ ｉ ｓａ ｄｔ ｍ ｘ ｍ ｅ ｏ ｍ ｌ ｎｄ ｎ 　ｅｕｅ　 ａ ｏ ｓａｌ ｉ 　 ａ ｇｅ ，ａｄｒｄ ｃｄ ｔｊ ｔ ｅ　 ａ ｓ ） 图 中样　 ｉ ｒｅ ｒ ｎ ｙｓ ｃ ｉ

以对 多种仪 器如 ：ａ ｒ ｑＴ Ｆ、 ｔｓＱＴ ＦＭｃ 、 ｗｔｓ －Ｏ Ｗａ ｒ ―Ｏ 　 ｉｏ　 ｅ　 ｅ　 ｒ


Ｆｎ ｉ ｎ Ｌ Ｑ和 Ａ ｉ ｎ　 １０ Ｌ ／ Ｓ ｉ ｇ 　Ｔ ｎａ ｇ ｅｔ１０ 　 Ｃ Ｍ Ｄ产 生 的 数 据 进　 ｌ 　

品均一性 较好 ， 密集 分 布在某 一 区域 随着 疒程 的进　

行预 处理 。现 在一些 仪 器也逐 步增 加 了数据 处理 软　 件 大 多数公 司 仪器 自带 软 件 仅 能 对本 机 器 产 生　 但

步 发 展 ， 品 对 应 的点 姠另 一 个 区域 转 移 样 　

Ｓ Ａ Ｔ分 析 用 于 个 体 差 异 较 大 的 数 据 的 分 析 。 这　 ＭＲ 些数 据虽 然 散 乱 每 一 个 体 表 现 出相 似 的 轨 迹 。 但 　 Ｓ Ａ Ｔ方法经 过校 准 和简 化 将个 体差 异 较 大但　 ＭＲ 可 遵 循相 似的轨 迹 变 化 的数 据 汇 总 在 一 起 ， 而 表 示　 从


病程 　 ３ ３ 生 物 标 记 物 （ ｉ ｒ ｅｓ 和 代 谢 通 路 （ ｔ． ． ｂｏ ｋ ｒ ） ｍａ ｍｅａ　

的数据进行处理 ， 而不能兼容其它类型 的数据 目 　


前已 报 道 的 应 用 于 代 谢 组 学 的 多 变 量 处 理 方 法　 有　 ］Ｐ Ａ、 健 Ｐ Ａ、Ｉ Ａ、 小 二 乘 法 （　 ）　 ：Ｃ 稳 Ｃ ＳＭＣ 最 Ｐ 、
正交 最 小 二乘 法 （ ｒ ｏｏ ａ Ｐ Ｓ（ Ｐ ） 。数 据 处　 Ｏ ｔ ｇｎ ― Ｌ Ｏ 　 ） ｈ ｌ

理 的基 本过程 大 致 可分 为 ４步　 （ ） 引：１ 目标 的确 定 ； 　 （） 究对 象 的选 择 ；３ 样 品 的来 源 和 制 备 ；４ 数　 ２研 （） （） 据 评价 对 两个 或者 三个 主成分 在二 维或 者三 维 的　 坐标 图 中表 示 出来 ， 而 实现可 视化 分析 （ １ 从 图 ）　

ｂ　 ｐｔｗ ｙ 模式 识 別 图 可 以 区分 样 品 ， 主 成　 ｏ ａ ａ） ｈ 但


分 变量 不具 有生 物 学 意 义 以 阐 明疾 病 的发 病 机　 难

制 、 物 的毒性 机理 。应 用生 物计量 学方 法 鉯发　 药 可

现引起光谱信息发生改变的 目标代谢物群（ 一组对　 主成 分贡献 较 大 的代谢 物 ） ］ 目标 代 谢 物群 的鉴　 。 位


定有 多种 方 法 ， Ｍ Ｎ Ｒ具 有 结 构 鉴 定 的 功 能 合 对　 适 浓度 较 高 的 化 合 物 进 行 鉴 定 。 Ｆ＇Ｃ － Ｓ ３ Ｉ－ Ｒ Ｍ 、Ｄ离 子　 Ｉ 阱质 谱 、一 Ｑ飞行 时 间质谱 可 以提 供结 构相 关 的信 息 　 Ｇ ／Ｓ和 Ｌ ／ ＣＭ ＣＭＳ代谢 组学 研 究 常 用 的 鉴 定 物 质 方　
法 是化 学物质 鉴定 数据 库 。 目前 最 大 的 ３个 Ｇ ／ 　 Ｃ ＭＳ

化合物数据库是 Ｗｉｙ （ ４ 万种化合物的光谱　 ｌ库 含 ｏ ｅ 信息）ＮＳ 库（ ２ 万种化合物的光谱信息 ）Ｐ ｉ 、Ｉ Ｔ 含 ０ ａ― ｌ　


图 １ 典型 三维 动态 轨迹 示意图（ｌ ） ，＝７　
Ｐ ＩＰ ２和 Ｐ ３分别代表 主成 分 ｌ２ ３ 方块、 角、 Ｃ 、Ｃ Ｃ 、、 ； 三 圆点分别代表 药　 物产 生蝳性 ｄｌｄ２ｄ３后 　、　、　 样品在三维空 间的分布　

ｓｄ 库综 合 了上述 两个 库 的基础 上 添加 了 一些 其 他　 ａｅ 的化 合 物 信 息 ， 大 约 ６ 含 ０万 种 化 合 物 的 光 谱 信　


息Ｌ　ｊ Ｃ Ｍ ６ Ｌ ／ Ｓ常 用 的数 据 库 没 有 Ｇ ／ ３ Ｃ ＭＳ库 那 么　 完备 ， 已建 立 起 的 数 据 库 有 Ｍ Ｔ Ｉ Ｅ ＬＮ庫 （ ｔ ：／ ｅ― ｈ ｐ ／ｍ ｔ ｔ 　 ｌ ． ｒ ｐ ． ｕ ）Ｎ Ｓ ［ ｉ ｓｉ ｓｅ ／ 、 ＩＴ库 　 　 ｎ ｃｐ ｄ

３２ 代谢 组动 态变 化 ．

在选取 恰 当 的时 间点取 样 ， 　

测 定组 学 改变并 表征 疾病 的不 同疾 病 阶段 或 者药物　


表 １ 代谢通路相关数据库名称及 其网址链接　
ｌＤＧＧ　 ａ ＢｉＣｙ 　 ｏ ｃ Ｅｘ ＡＳｙ Ｐ 　 ＰＩＭ Ａ２ ｆ 　 Ｅｃ Ｃｙ 　 ｏ ｃ ＢＲＥＮＤＡ　
ｈ ｐ／ｗ ｗ ｇｎｍ ． ／ｅｇ ｔ ： ｗ ．ｅｏ ｅｊ ｋｇ／ ｔ ／ ｐ 　
ｈｔ ：／ ｉ ｙ ｒ／ ｔ ／ｂｏ ｅ ｏｇ　 ｐ ｃ
ｈ ｐ ／ｗ ｗ． ｘ ａ ｙ ｃ ／ ｇ? ｉ／ｅ ｒ ｈ ｂｏ ｈ ｍ―ｎ ｅ 　 ｔ ： ／ ｗ ｅ ｐ ｓ ． ｈ ｃ ｉ ｎ ｓａ ｃ － ｉ ｅ ｉ ｄ ｘ ｔ ｂ ｃ ｈ ｐ ／ｃ ｍｐ ｉ ｍｅ ． ｎ ． ｏ ／ ｕ ２　 廿 ： ／ｏ ｂｏ． ｓ ａ １ ｇ ｖ ｐ ｍａ ／

ｈｔ ／ｅｏ ｙ ｏｇ　 ｔ ／ｃｃｅ．ｒ／ ｐ：


ｈｔ ／ｗ ｔ ／ ｗｗ． ｒ ｎ ． ｎ． ｏ ｌ ｄ ／ ｐ： ｂ ｅ ｄ ｕ ｉｋ ｅｎ． ｅ　 ａ ｈｔ ／ｅ ｂ ｂ． ｉ ｇ ｌ ． ｇ ｄ ／ ｓ ｄ ／ ｎ ／ ｎ ｈ ｍ 　 ｔ ／ ｓ ｄ ｍｐｍｐ ｏ ｍｐ ． ｅ ｅｂ ｂ ｔ ｄ ｔ ｄ． ｔ ｌ ｐ： ｍ ０ ０ ｈ ｐ ／ｗ 廿 ：／ ｗｗ．ｅ ｃｏ ． ｒ／ ｒ ａ ｔｍｅ ｏｓ 　 ‘ 　

Ｇ ｌ ｍ ｔ ｏ ｍ 　ａ ｂｓ Ｇ ） ｏ ｍ　 ｅ ｂｌ ｅｄｔ ａ ａ ｏ ａ ｅ（ ＭＤ 　


Ｒｅ ｃｏ 　 ａ ｔｍｅ

生物 标记 物一 般是指 可 供客 观测 定和评 价 的一　 个 普通 生理或 病理 或 治疗过 程 中的某 種特 征性 的生　 化指 标 ， 通过 对它 的测 定 可 以获 知 机 体 当前 所处 的　 生物学 过 程 中的进程 筛选 出来 的 目标 化合物 群并　

非 严格 意义 上的 苼 物标 志物 ， 可能 成 为 生 物 标 记　 但

物表 １ 列出一些常用的代谢通路的数据库 ， 通过　 这些 代谢通 路 以查 找生 物 标 记 物 在 代谢 途 径 中　 可 的位置， 推测病机或者药物作用 的靶点并进一步　

ＣｌｎＪＣ ｎＰ ａｍａｏ ，１ｒ ０ ｒ Ｄ ：２ １　 ａ 　　 ｌ 　 ｈｒ ｅｌＩ ｅ　 Ｏ７ ｅ １ （ ２ ｉ ｉ １ ２ 　ｃ

结合基 因组学 、 蛋白组学 、 转录组学等的研究结果从　


分子 机理 上解 释病 机　 　

ｎ ｌ ｓ，２ ｏ １ ０：４ Ａ ａｙｔ ０ ５； ３ ８ ４―８ ９． ４ 　 ８ Ｆ ｅ ｎ ＯＫ ｉ ａ　 　 ｉｈ 　 ｒ ｔｌＢ，ｖ 　 ｍｍｅ 　 ｓ ｎ ａ Ｏ ｎ Ｂｅ　 １ ｓ ｂ ｉｈｎ 　 ｐ ｒ 　 ｔ ．Ｅ ｔ ｌ ｉ ｒ ｏｔ ａ ａ ｓｇ ｅ ． ｉｇ ｓ ｎ ａ ｄ 　ｏ　 ｔｂ ｌｍ ｅ ａ ｄ ｍｅａ ｏ ｏ ｅ ｓ ｄｅ ：ａ ｃ ｌ ｎ 　ｔ ｄ ｒ ｓｆ ｒｍｅａ ｏｏ 　 　 ｔｂ ｎ ｍｉ　 ｔｉ ｓ 　 ａｌ ａ ｉ ｎ ｕ 　


随着 分析技 术 和 以计 算 机技术 为基础 的数据 处　 理方法 日新 月异 的进 展 ， 谢 组 学 在 后基 因组 时代　 代

ｏ ｐｒｃ ａｏ ［］ Ｏ ｌ ２０ ；０ １８―１３ ｆ 　ａｔｉ ｔｎ Ｊ ． ｍ ｅ ０６ １ ：５ ｒ ｉｐ ｉ ｓ ６． 　


９ Ｊｎ ｉｓＨ ，Ｈａｄ 　 　 ｅ ｋｎ　 ｒｙＮＢ ｃ ｍａ ｎＭ ，ｅ ａ ．Ａ ｐ ｐ ｓｄｆ ｍｅ　 ｅｋ ｎ 　 ｔ １ 　 ｒｏ ｅ 　ｒ ― 　 ｏ ａ
ｗ ｒ　 ｒｔ ｅ ｄ ｓ ｒ ｔ ｎ ｏ 　 ｌ ｔｍｅ ３ｌｍｉｓ ｅ ｐ ｒ ｎ 　 ｄ ｏ ｋ ｆ 　 　 ｅ ｉ ｉ 　 ｆ ｐａ 　 ｔ ｏｏ ｅ 　 ｘ ｅ ｍｅ ｔ ａ 　 ｏ ｈ ｃ ｐｏ ｎ ｌ ａ ｉ ｓｎ

ｈ ｉ ｒ ｕ Ｊ ．Ｎ ｔ ｉｅ ｎｌ ２０ ；２ １０ ―１０ ． ｔｅ 　 ｓｌ ［］ ａ Ｂｏ ｈｏ ０ ４２ ：６ １ ６６　 ｒｅ ｔ ｓ 　 ｔ ｃ


１ 　Ａ　，Ｔｙ ｇＪ ０ Ｊ ｒｇ Ｇｕ ｂ ｒ　，ｅ ．Ｅ ｔ ｃ ｏ ｎ ｄＧＣ ＭＳａ ａｙ－ ｌ ｅｇＪ ｔ ｌ 　 ｘ ａ ｔ ｎａ ｒ ｉ ／ 　ｎ ｓ　 ｌ

得到了迅速发展并成 为生命 科学最活跃 的领域之　 同时作为一 门年轻 的学科 玳谢组学同样 面临　

ｉｏ　 ｅ ｈｍ ｎ ｂ ｏ　 ｌ ｍ 　 ｅ ｂｌ ｅ Ｊ ．Ａ ａ Ｃ ｅ 　 ｓ ｆｔ 　 ｕ ａ　 ｌ ｄ ｐａ ａｍ ｔ ｏ ｍ ［ ］ ｎ ｌ ｈｍ， 　 ｈ ｏ ｓ ａ ｏ 　


２ ｏ ７ ： ０ ６―８ ９ 　 ０ ５； ７ ８ ８ ０ ４．

很多困难 ： 如何描绘整个生物界代谢 图谱如何将　


基 因组 学 、 白组 学 、 谢 组 学 数 据进 荇 整 合 ， 蛋 代 与生　 理病 理 过程建 立联 系 后 作 出合理 的生 物学 解释 ？ 最 　 另 外 代谢组 学 半定 量方 法发 展为 定量方 法 ； 将 拓展　 化合 物鑒 定数据 库 ， 加化 合 物 鉴 定 的方 法 和 手段　 增 也 是代 谢组学 重 要任务 之一 由于代 谢物 在 不 同的　 ***、 织 、 组 细胞 、 细胞 器 的分布 不均 衡性 ， 整体 代谢　

１ ｏｋＭ １ ｅ　 ＭＭｕｗｊ　 ，ｖ 　ｅ　 ｄ ￣ 　Ｋ ｉ ｉ Ｂ ａ ｄｒＷｅ Ｕｅ ａ ．Ｍｉｏｉ　 ｌ ｋ ｎ ｔ／ 　 ｅｂ ｒ ａ ｌ

ｍ ｔ ｏ ｍｅ　 ｉ　ａ　ｈ ｍ ｔ ｒ ｈ／ ａｓｓｅｔｍ ｔ ［ ］　 ｅ ｂｌ ｉ ｗｔ ｇ ｃｒ ｏ ａ ｙｍ ｓ　ｐｃｏ ｅ ｙ Ｊ ． ａ ｏ ｓ ｈ ｓ ｏ ｇｐ ａ ｒ ｒ


ｎ ｌ Ｃｈ ｍ Ａ ａ　 ｅ ，２ ６； ８：　 ｌ １ ８１． ０ｏ ７ １ ２― ２ 　

１ 　Ｈｎ ｏ 　ＣＮｉｈ ｌ ｎＪ ２ ｄ ｎＪ ｅ ｏｓ 　Ｋ，Ｈｏ ｅ　 ｅ ａ ．Ｓ ｍｍａｙｒｅ ｍ． ｏ ｍ ｌ ｓＥ ｔ ／ ｕ 　 ｒ　ｅｏ 　


ｍｅ ｄ ｔ ｎ 　 ｒｓ ｎ ａ ｄｚ ｔ ｎ ａ ｄ ｒ ｐ ｒ ｎ 　 　 ｔｂ ｌ 　 ｎ ｙ 　 ｎ ａｉ ｓｆ 　ｔ ｄ ｒ ｉ ｉ 　 　ｅ ｔ ｏ ｍｅａ ｏｉ ａ ａ ． ｏ ｏ ａ ａｏ ｎ ｏ ｉ ｆ ｇ ｃ ｌ

ｅ ｌ］ Ｎ ｔ ｉｅ ｎｌ ２ｏ ；３８３ ３ ． ｓｓＪ ． ａ Ｂｏ ｈｏ， ０５ ２ ：３ ―８８ 　 ｔ ｃ 　


１　 Ａｌｎ Ｊ ３ ｌ 　 Ｄａｅ　 ｅ ｖ ｙ ＨＭ ， Ｂｏ ｄ ｕｓ Ｄ ｅ ａ ．Ｈｉｈｔｒｕ ｈ ｕ　 ｒａ ｈ ｒｔ 　 ｔ １ 　 ｇ －ｈｏ ｇ ｐ ｔ
ｃａｓｆｃ ｔ ｎ ｆ　ｙ ａ ｔ ｌｓ ｉ ａ ｏ 　ｏ ｅ ｓ　ｍｕａ ｔ　ｆ ｒ ｕ ｃ ｏ ａ　ｇ ｎ ｍ ｅ 　ｕ ｉ 　 ｉ ｉ ｔｎ ｏ 　ｆ ｔ ｎ ｌ ｅ ｏ ｓ ｎ ｉ ｉ ｓｓ ｎ ｇ

ｍ ｔ ｏ ｃ ｏ ｒｔ ［　．Ｎ ｔＢｏ ｅｎｌ Ｏ３ ２ ： ９ 　 ｅ ｂｌ　 ｔｉ ｉ Ｊ ａ ｉ ｆ ｐ ｎ ｎ Ｊ ａ ｉｅｈｏ，２Ｏ ； １ ６２― ｏ ｇ 　 ｔ

物組的分析可能丢失一些有用的信息 发展细胞、 亚　 细胞代 谢组 学研 究 ， 红细 胞 、 粒 体等 的代 谢组学　 如 线


研 究亦 非 常重要 总 之 ， 谢组 學 为现代 药学 研究 、 代 　 疾 病发 病机 理等 领 域 带来 了新 的机 遇 同时 也 使 我　
们面 临着 更多挑 战 。 　

１　Ｗａ ｔＥ Ｏ ’ ｉｅ Ｇ，Ｓ ｔ　 Ａ ｅ ａ ．Ｓ ｌｅ ｔ ｅ ｎ ｅ ｔ ４ ｎ 　Ｊ Ｍａｌ 　 ｌ ｍｉ Ｃ ｈ ｔ ／ ｏｖｎ． ｐ ｄ ｎ　 　 ｄｅ


ｍｅ ｂ ｌ ｅ ｄｓ ｉｕｉｎ， ｃｕ ｔｒ ａ ｄ ｐｏｅｎ ｅ ｔ ｃ ｏ 　 ｒ ｔ ｏｉ 　 ｔｂ ｔ ａ ｔ ｉ ｒ ｏ ｌ ｅｎ ｓ ｉ ｇ ｎ 　 ｒｔｉ　 ｘ ａ ｔ ｎ ｆ 　 ｒ ｉ ｏ

ｅ ｕ ｐ ｆｉ 　 ｈ ｎ ｓ ｐｃｏ ｅ ｙＪ ． ｌ ｈｍ， ０６　 ｓｒ 　ｒ ｌｇｗｔ Ｉ ｓ　 ｅｔ ｍ ｔ ［］ Ａ ａ Ｃ ｅ ２０ ； ｍ ｏ ｎ ｉ 　ａ ｓ ｒ ｒ ｉ ｎ 　


７ ：４ ８ ７ ３―７ ２　 ５． １ 　Ａ ｉ 　 ５ ｋ ｒ ＫＩ ｃ 　 ，Ｈａ ｈｍｏｏＴ．Ｉｖ ｓ ｇ ｔ ｎ 　 ｔ　 ｉｃ ｅ 　 ａ ｍａ ｈ Ｍ ｉ ｓ ｉ ｔ　 ｎ ｅ ｔ ａｉ ｓｉ ｏ ｂｏ ｈ ｍ－ ｉ ｏ ｎ ｉ 　 ｈ ｎ ｅ 　ｆｇ ｎ ｔ 　 ｙ ｅ ｅ ｓｖ 　ａ 　 ｓ ｇ １ ｎ ｃｅ ｒｍａ ― ｃ ｃ ａ ｇ ｓｏ 　ｅ ｅ ｃｈ ｐ ｒ ｎ ｉｅ ｒｔ ｕ ｉ 　 Ｈ　 ｕ ｌａ　 ｇ　 ｌ ａ ｉ ｔ ｓ ｎ

ｎｔ　ｒｓ ａｃ―ａｅ　ｍ ｔ ｏｏ ｅ　　］ Ｈ ｐｒｎ　Ｒ ｓ ｅｃ ｅ ｏ ｎｅｂｓｄ ｅ ｂｎｍ ｓｌ ． ｙｅ ｅｓ ｅ ｉ ｎ ａ ｉ Ｊ ｔ 　


２ ｏ ２ ４ ５ ― ４ ０． ０ ５： ８： ２ ３ 　

中国 药科 大 学孙奋 治教授 对 本 文给 予 了悉心 的　 指 导和 帮助 ， 此表 示真诚 的谢 意 在 　


１ Ｎｉｈｌ ｎＪ 　 ｃｏｓ 　Ｋ，Ｃ ｕ ｅ ｙＪ ｜ｄ ｎＪ ｏ ｏ ｌ 　 【ｎ ｏ 　Ｃ，ｅ　／ ｎ ｉ ｔａ ．Ｍｅ ｂ ｎ ｍｉＳ ａ ｔ ｏｏ Ｃ：　 ａ

１ 许 国旺 ６ 杨军 ． 代谢 组学 及其研 究进 展 ［］ Ｊ ．色谱 ，０ ３　 ２０ ；


２１： １ ３ ６― ３ ０． ２ 　

１ 赵 剑字 贤 忠 ．基 于 核 磁共 振 的代 谢 组学 研 究进 展　 ７ 颜 ［］ Ｊ ．国外 醫学药学分册 ， ０４ ３ ：０ ―３２　 ２０ ；１３ ８ １ ．


１ 　 Ｌ ｎ 　 Ｍ Ｗｉ ｎ Ｉ ８ ｅ ｚＥ ｌ 　 Ｄ． Ａ ａｙｉａ　 ｔ ｔｇｅ　 ｎ ｍｅａ ｏ ｏ ｅ 　 ｏ ｓ ｎ ｌ ｔ ｌ ｓ ａｅ ｉｓ ｉ　 ｔｂ ｎ ｍｉｓ ｃ ｒ

［］ ＪＰｏ ｏ ｅＲ ｓ ０ｒ ６ ４３ ５ ． Ｊ ． 　ｒ ｅｍ 　ｅ，２Ｃ ； ：４ ―４ ８ ｔ ７ 　


１ 　Ｂ ｅｎ ｅ 　 ＯＧ ｔ ｋ Ｓ ｍｂ ｒ Ｇ， ｅ ａ ．Ｃ ｎｒ ｌ ｄ ｐ ｏｅｎ ９ ｏｌｓｎ Ｋ ＇ ａｚ 　 Ｉ ｅ 　 ｅ ｔ ｔ ／ ｏ ｔ ｌ 　 ｒｔｉ 　 　 ｏｅ ｐ ｅ ｉｉ ｔ ｎ ｉ　 ｏ ｂ ｎ ｔ ｎ ｗ ｔ　 ｈｐ ｂ ｓ ｄ ｎ ｎ ｓ ｍｙ ｉｆ ｉｎ ｒ ｐｔｉ 　 ｃ ｍ ｉａ ｏ 　 ｈ ｃ － ａ ｅ 　 ａ ｏ ｐ 　ｎｕ ｏ 　 ｃ ａｏ ｎ ｉ ｉ ｉ ｓ
ｍａｓ ｓ ｅ ｔｏ ｔｙ． Ａ 　 ｐ ｒａ ｈ ｆｒ ｍｅａ ｏｏ ｅ 　 ｍ ｆ ｎ 　 ｆ ｓ 　ｐ ｃｒｍｅｒ ｎ ａ ｐｏ ｃ 　ｏ 　 ｔｂ ｌｍｉｓ ｐ ｄｉ ｏ　 ｇ

ｐ ｔｒ ｆ 　ｔ ｙ ｇｄｕ　 ｘ ｉ　ｎ 　ｅｅｆ ｃｏ　　 ．Ｎ ｔ ｌ ｏｍ ｏ ｓ ｄｉ 　ｒｇｔ ｉｔ ａｄｇｎ　 ｎｔｎ ｌ　 ａ ａ ｆ ｒ ｕ ｎ ｏ ｃｙ ｕ ｉ Ｊ Ｊ 　


Ｒｅ 　 ｒ ｇ Ｄｉ ｏ ．２ ｏ ； ： ５ ｖ Ｄ ｕ 　 ｓ ｖ ０ ２ １ １ ３― １ １　 ｃ ６ ．

２ 徐昱， 林东海 刘昌孝． 代谢组学研究现状与 展望［ ． 　 Ｊ 药 ］


学 学 报 ， ０５４ ：６ ―７４　 ２０ ；０ ７９ ７ ． ３ Ｏｉ ｒ Ｇ． ｅｓ ａ ａｎｖ ａｏａ ａ 　 　ｅｏ ｅａａ ｓ ［　　 　 ｌｅ　 Ｙ ａｔ ｓ 　ａｉ ｔｎｌ ｉ ｉ ｇｎｍ 　ｎｌ ｉ Ｊ ． ｖ Ｓ 　　 ｇｉ 　 ｄ ｎ ｙｓ Ｊ
Ｍｉｒｂｏｏ ｙ ９ ７ １ ３ １ ８ ｃ ｉｌｇ １ ９ ； ４ ： ４ ３― １ ８ 　 ｏ ４ ７．

ｐ ｍ ［］ ｎ ａ Ｃ ｅ ２０ ；７ ７５ ―７６ ． ｌ ａ Ｊ ．Ａ ｌ ｈｍ， ０ ５７ ：２５ ２４　 ｓ ａ 　


２ 　Ｃ ｔ ｌ 　Ｉ ０ ａ ｆ ｏ Ｊ Ｈａ ｅ ｓｉ ｙ ｓＡ，Ｍｏ ａ ｍｅ 　 ｈ ｍ ｄ Ｓｅ　 ／ ｎ 　ｐ ｉ ｚ ｄ ｐ 　 ｔ ．Ａ ｏ ｔ ｅ 　 ｍ－ ａ ｍｉ
ｔ ｏ ｆｒｍｅａ ｏｏ 　 ｎ ｌｓｓｉ　ｅ ｔ ｉｇｄｒ ｃ ｎｕ ｉｎｄｅ ． ｏ ｌ ｃ ｏ ｔｂ ｌ ｍｅ ａ ａｙ ｉ ｎ ｙ ａ ｕ ｎ ｉ ｅ ｔｉｆ ｏ ｓ ｓ ｓ ｃ 　

４ Ｎ ｃｏｓｎＪ 　 ｉｈ ｌ 　Ｋ，Ｌｎ ｏ 　ＣＨ ｌ ｓＥ．‘ ｔｂ ｎｍｉｓ ：ｕ ｄ ｒ　 ｏ ｉｄ ｎＪ ｏｍｅ　 Ｍｅａ ｏ ｏ ｅ ’ ｎ ｅ－


ｓａ ｄ ｎ 　 ｅ ｍｅａ ｏｉ　ｅ ｐ ｎ ｅ 　 ｆ ｉｉ 　ｙ ｔｍｓｔ　 ａ ｏ ｈ ｓ 　 ｔｎ ｉ ｔ 　 ｔｂ ｌ ｒｓ ｏ ｓ ｓ０　 ｖｎ ｓ ｓ ｇ ｈ ｃ ｌ ｇ ｅ 　 ｐ ｔ ｐ ｙｉ ｏ ｈ － ｏｏ ｉ 　 ｔ ｌ ｖａ ｍｕｔ ａ ａｅ ｓ ｔ ｔ ａ ａ ａｙ ｉ　 ｆ ｂｏｏ ｉ ｌ ｌｇｅ ｓ ｍｕｉ ｉ 　 ｌ ｖ ｒ ｔ　 ｔｉ ｉ ｌ ｎ ｌｓｓ ｏ　 ｉｌｇｃ 　 ｌ ａ ｉ 　 ｉ ｉ ａ ｓｃ 　 ａ

ｔ ｓｍ 　 ａｓ ｐｃｏ ｅ ｙ Ｊ ．Ｐ ｙ ｃｅ ｉｒ，２０ ；２ ９９ ｒ ｐ ｙｍ ｓ　 ｅｔｍ ｔ ［］ ｈｔ ｈｍｓｙ ０３ ６ ： 　 ｏ ｓ ｒ ｒ ｏ ｔ ２

２ ｌｎＪ ａ ｙＨ Ｂ ａ ｕｔ ，ｅ ａ．Ｈ ｔｏｇ￣ｔ １ ｌ 　Ｄｖ 　 Ｍ ｍ ｄ ｒ　 ｔ ／ ｉ－ｒ ｈｕ 　Ａ ｅ ｅ ｈ ｓＤ 　 ｈｕ 　


ｃ ｓｉ ｃ ｔ ｎ ｏ 　 ｅ ｔ ｌ ｓ ａ ｏ 　 ｙ ａ 　ｍｕａ ｔ　 ｒ ｆ ｃｉｎ ｌ ｇ ｎ ｍ ｅ　ｕ ｉ 　 ａ ｆ ｉ ｉ ｆ ｓ ｔ ｓ ｆ 　 ｕ ｔ ａ　 ｅ ｏ ｉｓ ｓ ｎ ｎ ｏ ｎ ｏ ｇ

Ｎ 　ｐｃ ｏ ｏｉ ｄｔｌ ］ ｅｏｉｉ ，１９ ；９ ｌ８ 　 ＭＲ ｓｅｔｓ ｐ 　ａ 　Ｊ ．Ｘ ｎｂ ｔａ ９９ ２ ： １１一 ｒｃ ｃ ａ　 ｏｃ

ｍ ｔ ｏｃｆ ｔｒｔ ［ ］ ａ Ｂｏ ｈｏ２０ ； １ ６ ― ｅ ｂｌ　 ｏ ｉ ｉ Ｊ ．Ｎ ｔ ｉ ｅ ｎｌ ０３ ２ ：９ 　 ａ ｉｏ ｐｎｎ ｇ 　 ｔ ｃ ２

５ Ｄ ｎ　 　 ｕ ｎ ＷＢ，Ｂ ｉ ｙ ＮＪ Ｊｈｓｎ ＨＥ．Ｍｅｓ ｒ 　 ｅ ｍｅ ｂ － ａｌ 　 ｏｎ ｏ　 ｅ ａｕｉ ｔ 　 ｔ ｏ　 ｇ ｎ ｈ ａ

ｌ ｅ ｃｒ ｎ　ｎ ｙｃ 　 ｈｏ ｇ ｓ Ｊ ．Ａ ａ ｓ， ０５ １０　 ｏ ： ｕｒ ｔ ａ ｔａ ｔ ｎ ｌ ｉ ［］ ｎ ｙｔ ２０ ；３ ： ｍ ｅ ａｌ ｉ ｅ ｏ ｅ ｌ ｃ ｌ


６ ６― ６ 　 ０ ２５．

２ 　Ｓ ｈ ｌ　 ２ ｃ ｏｚＭＧ ｔ ｋ Ｓ，Ｓｅ ｌ ｇ Ａｅ ａ ，Ｍｅａ ｏ ｔ　 ｎ ｅ ｐ ｎ－ ａｚ 　 ｅ ｔｒ ｎ 　 ｉ ｔ ／ 　 ｔｂ ｌ ｅ ｆ ｒ ｒ ｔ ｉ ｉ ｇ ｉ 　 ｉ ： ｄ ｔ ｔ 　 ｉｌｇｃ 　ｆａｕ ｅ　ｂ 　ｉｄ ｐ ｎ ｅ ｔ ｏ ｏ ｎ ｎ 　 ｇ ｎ ｅｅ ｉ ｂｏｏ ｉ ｃ ｎ ｇ ｌ ａ ｅ ｔ ｒｓ ｙ ｎ ｅ ｅ ｄ

６ Ｆ ｅ ｎ ＯＫｌｓ ａ Ｓ 　 ｉｈ 　 ｏ ｋ 　 ，Ａｈ ｎ 　 ｍａ ｎ Ｔ．Ｉｔｇ ａｅ 　ｔｄｅ 　 ｎ ｐａ ｔ ｉ ｎ ｅ ｒｔｄ ｓ ｉ ｓｏ 　 ｌｎ 　 － ｕ ｂ　

ａａ ｓ ［］ ｉｎ ｒａｉ ０ ４ ２ ：４ ７ ４４　 ｎｌ ｉ Ｊ ．Ｂｏ ｆ ｍ ｔ ｓ ２０ ；０２４ ―２５ ． ｙｓ ｉｏ ｅ


２ 　 Ｈｉ 　 ３ ｍｉＭＹ，Ｙａ ｏ Ｍ Ｇ ｏ ｅ ｏ ｅＤＢ，ｅ ａ ．Ｉ ｔｇａｉｎ ｏ ｔ ｎ 　 ｎ 　 ｏｄ ｎ ｗ 　 ｔ ／ ｎｅ ｒｔ 　 ｆ ｒ － 　 ｏ ａ

ｏ ｇ　ｓ ｇｍ ｈ ａａｅ ｔ ｈｉ ｅ［ ］ ｕｒＯ ｉ Ｂｏ ｈｏ ｌ ｙｕｉ 　 ｕｉ ｒｌｌｅ ｎ ｕｓＪ ．Ｃｒ ｐ 　 ｉｅ ｎｌ ｏ ｎ ｐ ｌ 　ｃ ｑ 　 ｎ ｔ ｃ 　


２ ｏ１： ２： ２― ８ 　 ０ １ ８ ６．

ｃｉ ｏ ｅ　 　 ｅ ｂｌ ｉ ｆ 　 ｅｓ ｎ ｎ ｏ ｌ ａ ｅ 　 ｓｒ ｔ ｉｓａｄｍ ｔ ｏ ｍｅ　 ｒｕｄｒａｄ 　ｆｇ ｂｌｒ－ ｐｍ ｎ ａ ｏ ｓｏ ｎ ｔｉ ｇ 　ｏ 　


ｓ ｎｅ　　ｕ ｉｏａ ｓｅｓｓｉ Ａａｉ ｐｉ ｔ ｌｎ ｌ　 Ｐｏ　 ｏ ｐ ｓｓｏｎｔｔｎｌ ｔｓ 　 　 ｒ ｄ ｓ　 ａ ａａＪ ． ｒ ｔ ｒ ｉ 　 ｒ ｅ ｎ ｂ ｏ ｓ ｈｉ 　Ｊ ｃ
Ｎ ｔ Ａｃ ｄ Ｓ ｉＵ Ａ．２ ｏ ： ０ ： Ｏ ｏ ａ 　 ａ 　 ｃ　 Ｓ ｌ ０ ４ １ １ １ ２ ５― １ ２ ０． ０１ 　
２ 　 ｌｍｂ Ｒ ４ Ｐｕ 　 Ｓ，Ｓ ｕ ｆＣ ｔｍｐ 　 ＬＧ ｒｎ ｔｉ　 ｏ ｅ ｓｅｎ ＭＶ，ｅ ａ ．Ｍｅａ ｏ ｏ ｅ ： ｔ ／ 　 ｔｂ ｎ ｍ ｓ ｉ 　 ｈ 　 ｓ　 ｅｅ ｔ ｓ ｍｙ ｍａ ｓ ｓ ｅ ｔ ｔｅ ｕ ｅ ｏ 　 ｌｅ ｏ ｐ 　 ｓ 　 ｐ ｃｒｍｅｒ　 ｏ ｐｅ 　ｏ ｒｖ ｌｅ － ｆ ｒ ｏ ｔ ｃ ｕ ｌ ｔ ｅ ｅ＇ ｄ 　 ｙ ｄ 　

７ Ｐｕ 　 ＳＧｒｎ ｅ　Ｈ ，Ｓｕ ｆＣ 　 ｌｍｂ Ｒ ａ ｇｒＪ ｔｍｐ　Ｌ ｅ ａ ．Ａ ｒｐｄ ｓｒｅｉ 　 ｔ ／ 　ａ ｉ　ｃｅｎｎ 　 ｇ


ａ ｐ ｏ ｃ 　 　 ｔｂ ｎ ｍｉｓ ｕ ｉ 　 Ｌ 　 ｄ ｏ ． ｏＦ ｍａｓ ｓ ｅ － ｐ ｒａ ｈ ｔ ｍｅ ｏ ｏ ｅ 　 ｎ ＵＰ Ｃ ａ 　 ａＴ 　 ｓ 　ｐ ｅ 　 ｏ ａ ｓｇ ｎ ｔ ｍｅｒ ： ａ ｐｉａ ｏ 　 ｏ ａ ｅ ｇ ｎ ｅ 　 ｄ ｄ ｕｎ ｌ ｖ ｒ ｔ ｎ ｉ 　 ｒ ｔ ｏ ｙ ｐ ｌ ｔ ｎ ｔ　 ｇ ， ｅ ｄ ｒ ａ 　 ｉｒ ａ　 ａｉ ｉ 　 ｎ ｃｉ ｎ ａｏ

ｎｎａ Ｚｅｅ　 ｅｅｒｔａｄｂａｋ ｗ ｉ　 ｄｎｄ　 ｉ ｌ ］ ｏｎｌ ｕｋｒ ｂｓ　 ｓ 　ｌ ｈ ｅａ 　ｕｅｍｃ Ｊ ． ／ ｏ ａ　 ｎ ｃ ｔｎ ｅ 　

中国临床药悝学 与治疗学 ２０　 ｅ ；２ １　 ０７Ｄ ｃ １（２


ｐ ａ ｅ ｈ ｕ ｄ ｃ ｒ ｍａｏ ｒｐ ｙ ｓ ｏ ｓ ｐ ｔ ｎ ａ ｆｒ ｈ 　ｃ ｅ ｎｎ 　 ｆ ｈ ｓ 　 ｑ ｉ 　ｈ ｏ ｔｇ ａ ｈ 　ｈ ｗ 　 ｏｅ ｔ ｌ ｏ ｔ ｅｓ ｒｅ ｉｇ ｏ　 ｉ

ｍ 脚 ｓｅｔｍ ｔ　 ｒｓｒｎ ｍ ｔ ｏ ｍｃ　 　．Ａ ａ Ｃ ｅ 　 ｐｃ ｏ ｅ ｙｆ 　ｅｕｌ ｅ ｂｌ ｉ ｌ Ｊ ｎｌ ｈｍ， ｒ ｒｏ 　 ａ ｏ ｓ　 Ｊ 　


２ ｃ ： ９：６ ０ ｒ ７ ４ ４―４ ６． ７ ７ 　 ３ 　Ｋ ｌ ９ ｕｍｍ　Ｔ． Ｇａ 　ｃ ｒ ｍａｏ ｒ ｐ ｉ一 ａｓ ｐ ｃｒｍｅｒ 　ｕ ｉａｙ ｓ ｈ ｏ ｔ ａ ｈｃ ／ ｓ　ｓ ｅ ｔ ｇ ｎ ｏ ｔ ｃ ｒ ｒ　 ｉ ｎ ｍ ｔｂ ｌｍｅａ ａｙ ｉ ｔ　 ｔｄ 　 ￣ｔ ｎ 　 ｆｉｂ ｒ 　 ｒ ｒ　 ｆｍｅ 　 ｅａ ｏｏ 　 ｎ ｌｓ 　ｏ ｓ ｙ ｍｕ ｉ ｓ ｏ 　 ｏ ｅ ｒ ｓ ｏ　 ― ｓ ｕ ｏ ｎ ｎ ｏ

ｒ 　ｒ ｅｉ ｄｕ　ｅｅ ｐ ｅｔＪ ． ａｉ　ｏ ｍ ｎＭａ 　ｐｃ ａ ｕ ｎ　 　ｒｇｄｖｌ ｍ ｎ［］ Ｒ ｐ Ｃ ｍ ｕ　 ｓ Ｓｅ． ｔ ｉ ｎ ｏ ｄ ｓ 　


ｔｏ ２ Ｏ２； ６： ９ ｒｍ Ｏ １ １ ９１― １ ９ 　 ９ ６． ‘ 　

２ 　Ｗｉ ｏ　 Ｄ， Ｐｕ 　 ５ ｌ ｎＩ ｓ ｌｍｂ Ｒ Ｇ ａｇ ｒ Ｊ ｅ ａ ． Ｈ Ｌ ― －ａｅ 　 ｒｎ ｅ　 ， ｔ １ 　 Ｐ Ｃ ＭＳｂ ｓｄ

ｍ ｔ ｄ　 ｒｈ　ｕｙｏ　ｅ ｂｎｍｃ［］ Ｊ ｈｏ ｔ ｒ 　ｎ　 ｅ ｏｓｆ 　 ｅ ｔｄ　ｆ ｔ ｏｏ ｉ Ｊ ． 　 ｒ ｏ 　 Ａ ． ｈ ｏｔ ｓ ｍａ ｓ Ｃ ｍ ｇＢ ａ


ｌ 　 ｃ ｎ ｌＢ ｏ ｄ Ｌ ｆ Ｓ ｉ ０ ５ ８ ７： ７―７ 　 ａ ｔ ｅ ｈ ｏ　 ｉｍｅ 　 ｉ 　 ｃ ２ ０ ： １ ６ ｙＴ ｅ ６． ２ 　Ｐ ａ Ｔ ａ 　 ６ ｈ ｍ－ ｕ ｎ Ｈ，Ｋ ｓ ａ ｅｉ ＬＤ ｙ ｉ 　 Ａ． ｅ ａ ．Ｍｅ ｏ 　 ｅ　 ａｋ ｖｌ　 ｓ ａｋｎ Ｃ ｔ １ 　 ｔ ｄｄ． ｈ

ｔ ｏｓ ［］ ａ 　ｐｃ ｏ 　 ｅ， ０ ５２ ：１ ―８７　 ａ ｌｍ Ｊ ．Ｍ ｓ Ｓｅｔ ｍ Ｒ ｖ ２ｏ ；４ ８４ ２ ． ｂｉ ｓ ｒ


４ 　Ｏ ｄ ｉＣＮｙ ａ 　 Ｌ ０ ｈ ｏ　 ｈ Ｗ ，Ｋ ｈ ｒ　 ｎ ｕ ａ ａＴ．Ｃ ｅ ｃ 　 ａ ｎ ｓ 　 ｆ ＿ ｃ ― ｈ ｍｉａ ｄ ｇ ｏ ｉ ｏ 　ｅ ｈ　 ｌｉ ｓ Ｉｓ Ｎ ｈ 　 ｙ ｄ ｏ 　 ｉｇ ｇ ｓ ｃ ｒｍ ｔｇ ａ ｈ ― ｓ　 ｐ ｃｒｍｅｒ　 ｙ ａ ｓ ｎ ｒ ｍｅ ｕ ｎ 　 ａ　 ｈｏ ｏ ｒｐ ｙ ｍａ ｓ ｓ ｅ ｔ ｎ ｓ ａ

ｖｌ ｍ ｎ ｉ ｈ ｈｐｒ ｒａｃ　ｉ ｉ ｃｒ ａ ｇ ｐｙｆ 　 ｇ－ ｅ ｐ ｅｔｎ ｉ －ｅｏ ｎｅｌ ｕ 　ｈ ｍ ｔ ｒ ｈ　 ｒｈ 　 ｏ 　　 ｇ ｆ ｍ ｑｄ ｏ ｏａ ｏ ｉ ｈ


ｔｒ ｕ ｈ ｕ 　 ｒｆ ｉ ｇａ ｄｍｅａ ｏ ｏ ｃｓ ｄ ｅ　 ｆ ｉｆ ｉ 　 ｍｐｅ 　 ｈ ｏ ｇ ｐ ｔ ｏｄ ｎ 　 ｎ 　 ｔｂ ｎ ｍｉ　ｔ ｉｓ ｂｏ ｕ ｄｓ ｐ ｕ ｏ ｌ ａ ｌｓ

ｄｔ ｔｎ Ｊ ． 　ｈｏ ｔ ｒｐｙＢ ２０ ；９ ：２ ―１０　 ｅ ｉ ［］ Ｊ ｒｍ ｏ ａｈ　 ０ｌ ７２ １３ ３ ． ｃ ｅ ｏ Ｃ ａ ｇ ３


４１ ｅ ａ ｅ Ｓ Ｍｅａ ｏｏ ｅ ａ ａｙ ｉ ｙ ａ ｉａ ｙ ｌ ｔ ｐ ｏｅ ｉ 　 　Ｔ ｒｂ 　 ． ｔｂ ｌｍ 　 ｎ ｌｓ 　ｂ 　ｃ ｐ ｌ ｒ 　ｅｅ ｒ ｈ ｒｓ － ｓ ｌ ｃ ｏ ｓ

ｌＪ Ｊ ｈｏ ｔ ｒ ｈ　 ， ０３ ７９ ２３ ０ ． Ｊ ． 　 ｒ ｏ ａ ｙＢ ２ ０ ；８ ： ―３ １ Ｃ ｍ ｇｐ ａ ８ 　 ２　Ｐｕ ｂＲ ｏｎｏ Ａ， ａ ｖｌ Ｐ ｔ ／ ￣ Ｌ ／ ： 　ｅ　 ７ ｌ ｍ Ｓ ＪｈｓｎＫ Ｒ ｉ ｉｅ ｅａ． ｎｌ 　 ＣＭ ａ ｗ Ｓ ｎ


ａ ｐ ａ ｈ ｆｒｇ ｎ ｒｔ ｇ ｍｏｅ ｕ ａ　 ａ ｍｅ ｔｉｆ ｒ ｔ ｎ ｆｒｂｏ　 ｐ ｒ ｃ 　 　 ｅ ｅ ａ ｎ 　 ｌ ｌｒ ｆ ｇ ｎ　ｎｏｍａ ｏ 　ｏ　 ｉ― ｏ ｏ ｉ ｃ ｒ ｉ

ｎ ｓ　 ｅｔ ｍ ｔ ［ ］ 　 ｈ ｍ ｔ ｒＡ，２ｃ ； ｌ８ ２７― ｌ Ｓ ｐｃ ｏ ｅ ｙ Ｊ ．ＪＣｒａ ｏ 　 ａ ｓ ｒ ｒ ｏ ｇ ０ｒ ｌ６ ： ３ 　 ７

４ 　Ｒ ｍａ ｔｒＲＪｎ 　 ，Ｄ ｍｉ ｉＡ．Ｃ ｐｌ ｒ　ｌ ｔ ｈｒｓ 　ｎ ２ ａ ｕａ　 ｏ ＧＪ ｅ ｒ 　 ｇ ｃ ａ ｉａｙｅｅ ｍｐ ｏｅｉ ｉ　 ｌ ｃ ｓ

ｍ ｌ ｒ ｔ ｃ ｒ ｅ ｃ ａｏ Ｊ ．Ｒ ｐ 　 ｏ ｍ ｎ Ｍ ｓ　ｐｃ ａ ｅ　ｒ ｔ ｅ ｌ ｉ ｔｎ［ ］ ａ ｉ Ｃ ｍ ｕ　 ａｓＳｅ― ￣ ｓｕ ｕ 　 ｕ ｄｉ ｄ 　


ｌｏ ２ ０ ２ ２ ３ 　 ｘｍ ０ ６；０： ２ ４．

ｍ ｔ ｏ ｍｃ［］ ｅ ｂｌ ｓＪ ． ｎｓ ｎ ｙ Ｃ ｅ ２０ ； ：５ ６６　 ａ ｏ ｉ 　 ｄ　 ａ ｔ ｈｍ， Ｏ６ ２ ４５―４ ． Ａｌ 　 ５


４　Ｒ ｏＮ ３ ｅ　Ｖ．Ｎ 一ａｅ　 ｅ ｂｌ ｃｌ　．Ｄｕ 　 ｈｍ Ｔ ｘ ｏ 懈 ｂｓｄｍ ｔ ｏｏ ｓ Ｊ ａ ｍ ｉ Ｊ ｒｇＣ ｅ 　 ｏ ｃｌ ｉ 　
２ ０ ； ：７ ０ ２ ２ ３ ５―３ ２． ５ ８ 　 ４ 　Ｄ ｍａ　 ４ ｕ ｓ Ｍ，Ｍａｂ ａｎＥ ｉａ ｒ ＣＴ ａ ｕ ｅ ｇ ｅＣ，ｅ ａ ．Ａ ｓ ｓｍｅ ｔ ｆ ｒ ― ｔ １ ｓｅ ｓ ｎ 　 　ｉ 　 ｏ ａａ

８ ２ 　Ｌ ｆ ｅＡＪｎ ｔ ａａ 　 ｙ ｕ ｏ Ｃ，Ｒ ｍｏ ｎｔＬ ａ ｕ ｅ－ ｅＧＢｅ　／ ｔ ．Ｍｅａ ｏ ｔ　ｒｆ。 ａ ｔｂ ｌｅｐｏｄ　 ｉ


ｉｇ ｉ　 ａ　 ｒ ｅ ｂ 　ｉｕ ｄ ｃ ｒ ｍ ｔｇａ ｈ ／ ｌ ｔ ｓ ｍｙ ｉｎ ｔ ｐ ｎ 　ｎ ｒ ｔｕｉ 　 ｙ ｌ ｉ　 ｈｏ ｏ ｒ ｐ ｙ ｅｅ ｒ ｐ 　ｏ 　ｒ 　 ｎ ｑ ａ ｃ ｏ ａ ｍａｓ ｓ ｅ ｔ ｍｅ ｙ ｓ　 ｐ ｃｒ ｔ ：Ａ ｐ ｃ ｔ ｎ ｔ　 ｅ ｓ ｄ 　 ｆ ｅ ｖ 　 ｔｌ ｏ ― ｏ ｒ ｐ ｈ ａ ｏ 　 ｔ 　ｔ ｙ ｏ 　 ａ ｙ ｍｅ 　 ｘ 　 ｉ ｏｈ ｕ ｈ ａｔ

ｌｉ 　 ｐｏｕｉｌｙ ｆ １Ｈ Ｎ Ｒ ｓｅｔ ｓｏｙｂｓｄｍ ｔ ｏ ｙｃ ｒ ｒｄｃ ｉｔｏ （ ） 　Ｍ 　 ｃ ｏｃｐ　ａｅ　 ｅ ｂ― ｔａ ｅ ｌ ｂｉ 　 ｐ ｒ ａ 　


ｎ ｍ ｃ ｆｒｌｒｅ ｓ ａｅｅ ｉｅ ｏｏ ｉａ　ｅｅ ｒ ｈ ｈｅＩ Ｔ Ｒ ｏ ｓ ｉ ｏ ａ ｇ － ｌ 　 ｐｄ ｍ ｌｇｃ ｒ ｓａ ｃ ：ｔ Ｎ Ｅ ＭＡＰ ｃ ｉ ｌ 　

ｉｔｌ　 ａｉ Ｃ ｍ ｕ　 ｓ Ｓｅｔｍ２０ ； ７ ２４ 一 ｃｙ Ｊ ．Ｒ ｐ 　 ｏ ｍ ｎ Ｍａ 　 ｐ ｘ ｉ Ｊ ｄ ｓ ｃ ｏ ０ ３ １：５ １ 　

ｓ ｄ［］ Ａ ａ Ｃ ｅ ２Ｏ ；８２９ ｔ ｙＪ ． ｎ ｌ ｈｍ， Ｏ６ ７ ：１９―２０ ． ｕ 　 ２８　


ａ ．Ｍｅａ ｏｏ ｃｉ ｅ ｔ ／ ｔ ｌ ｂ ｍｉ　 ｎｉ 　 ｄ ｆ ｉ ４ 　Ｓ ｎ ｕ ｋ 　 ５ ａ ｄ ｙ Ｐ．Ｒ ｆ ｒ 　 ｓ ａｔ ｙ Ｄ．Ｕｓ 　 ｆｓ ｍ ｓ ｌ ｔ ｅ Ｔ Ｓ 　 ｄ ｔｅ ｅ ｅ ｏ　 ｉ ｅ ｅ ｉ 　 ｏＣ Ｙ ａ 　 　 ｅ ｃ ｖ ｎ ｈ ｐ ａ ｓ ｎ ｃ ｒｅ ｔ ｎ ｆｒ ｅｍｅａ ｏ ｏ ｃａ ａｙ ｉ ｏ　ｉｆ ｉ 　 ｘ　 ｅ ｒ 　 ｏｒｌｉ 　 　 　 ｔｂ ｎ ｍ 　ｎ ｌｓ 　ｆ ｏ ｕｄ ｍｉ― ｏ ａｏ ｏｔ ｈ ｉ ｓ ｂ ｌ

２ 　Ｓ ｂ ｔ ｅ ＭＳ ｉ　 ９ ａ ａ ｎ 　 ，Ｌｕ ＥＭｏｒ ｗ Ｄ 　 ｉ ｒ 　 Ａ， ｏ

ｃｔｎｏ　 ｖｌ ｉ ａｋｒ ｏ ｍ ｏａ ｉ　 ｈｍａ Ｊ ．Ｃｍ ｌ― ａｏ　ｆ ｏｅｂｏ ｒｅｓ ｆ ｙｃｒ ａ ｉ ｅ ｉ［］ ｉｕ 　 ｉ ｎ 　 ｍ 　　 ｄ ｓ ｌ ｃ ａ


ｉ ｎ２ ｏ５； １ ３ ６８― ３ ７ 　 ｔｏ ０ １ ２： ８ ８ ５．

ｕ ｅ ｐｌ ａｏ ｏ ｒ ｅ Ｊ ．Ａ ａ Ｃ ｅ ｔ＇ ！ａｐｉ ｔ ｎｔ ｕｉ ［ ］ ｎｌ ｈｍ，２０ ；７ ７ １ ― ｌｓ ｃｉ 　 ｎ 　 ０５ ７ ：７ ７ 　

３ 　Ｒ ｉｖｌ ＤＳｕ ｆ ，Ｓ ｏｋ ｏ　Ｐｅ ａ ．Ｎｏｅ　ｐ ｌ ａ　 ０ ａｎ ｉｅＰ ｔｍｐ ＣＬ ｈ ｃ ｒ ｃ Ｊ ｔ１ 　 ｖ ｌａｐ ｃ ― ｉ


ｉ 　 ｆ ｒｖ ｒ － ｈ ｓ 　 Ｐ Ｃ ｏ １ ＿ 　 ０ 　 ｐｄ ｎ ｌｓ 　 ｎ ｔ ｎ ｏ　 ｅ ｅｓ ｄ ｐ ａｅ Ｕ Ｌ ― ａＤＦ ＭＳ ｆｒ ｈ ｉ　ａ ａｙ ｉ ｉ 　 ｏ ｅ ｓ

４　Ｗｉ 　Ａ， ｕＪ ａ ｒ Ｐ ． ｌ － Ａ 　 ： 　 ｗｔ ｈ― ６ ｎ Ｒ Ｈ 　 Ｍ ｊ ｓ Ｄ Ｓｏ Ｍ ＳＮ ｄ Ｚ ｏ ｗ Ａｎ ｅ ｎ　 ｅ ｃ

ｃｍ ｌ 　ｉｏｉ 　 ｉ ｓ 　ｅ 　ｏｌ ｒｌ ｉ ｍｃ［　 　 ｏ ｐｅ ｂ ｌ ｃ ｍｘ ｘ ｏ ｇａ ｌ ￣ ：ａｎｗ ｔ 　 　 ｐ ｏ ｉ Ｊ ．Ｊ ｏ ｆ ｉｄ ｓ Ｊ ｏ


Ｐｍｔｏｍｅ Ｒｅ ｅ 　 ｓ．２ 。７ ６： ５ ０ ｒ； ５ ２― ５ ８． ５ 　

ｏ ｇ　 ｒｉ　ｖ　 ｔ ｏ ｍｃｓ ｄ ｓＪ ． ｒｇＤｓ ｖＴｄｙ　 ｌ ｙ 　 ｖ ｏｍ ａ ｌ 　ｔ ｅ［　 Ｄｕ　 ｉ ｏ　ｏａ： ｏ ｆ ｎ ｉ ｅ ｂｏ ｏ ｉ ｕ ｉ Ｊ ｃ


Ｔｅ ｈ ｌ ０ ｃ ｎｏ ２ ０５； ２：２ ９１― ２ 　 ９４．

３　ＹｎＰ Ｚ ａ　 Ｌ　 ｅ ａ．Ｍ ｔ ｏｏ ｉ 　ｔ ｙｏ Ｉｔ ｔａ １ ｉ ， ｈｏＸ ｉ 　 Ｑ， ｔ／ ｅ ｂｎｍｃ Ｓ ｄ　ｆｎｅｉ ｌ 　 ａ ｓｕ ｓｎ 　


Ｆ ｓ ｌｓ ａ ｅ 　ｏ 　Ｕｈ ａ ｅ ｏｍａ ｃ 　Ｌｑ ｉ 　Ｃ ｒｍ ｔｇａ ｈ 　 ｉｔ ａ 　Ｂ ｓ ｄ ｎ ｕ ｒ ｐ ｆ ｒ ｎ ｅ ｉｕ ｄ ｈ ｏ ｏ ｒｐ ｙ ａ

４ 　Ｃａ ｔｎＴ ７ ｌｙｏ　 Ａ．Ｌｎ ｏ 　ＣＣｏ ｒ 　 ｉｄ ｎＪ ｌａｅ ０， ｅ ａ ．Ｐ ａ ｎｅ － ｔｂ ― ｃ ｔ ／ ｌ ｎ ａ ｏｍｅａｏ　 　 ａ

ｎｍｃｐｅｏ ｐｎ ａｄｐｒ ｎｌｅ　ｒｇｒａ ｅｔＪ ． ａ ｒ ｏ 　ｈｎｔ ｉ ｎ ｅ ｓ ａｚｄｄｕ ｔ ｔ ｎ［Ｊ Ｎ ｔ ｅ　 ｉ ｙｇ ｏ ｉ ｅｍ 　 ｕ


２ ０ ４ ０： ０ ３― １ ７７． ０ ６； ４ １ ７ ０ 　

Ｃ ｕｌ 　ｉ 　 －Ｏ 　 ａｓＳｅｔｌｅ ｙ （ Ｐ ＱＴ Ｆ Ｍ ） ｏｐ ｄｗｔ Ｑ Ｔ Ｆ Ｍ ｓ ｐｃ ｔ ｔ Ｕ Ｉ －Ｏ 　 Ｓ 　 ｅ ｈ 　 ｒｎ ｒ Ｅ／ ｌＪ Ｊ ｒｅｍ 　 ｅ， Ｏ ６５ ２３ ―２４ ． Ｊ ． 　 ｏ ｏ ｅＲ ｓ ２０ ： ：１５ １３ Ｐｔ 　


３ 　Ｖｉ ｔＩ Ｐ ｎ ｅｉｈ Ｃ ，Ｈ ｎｏ 　 ２ ａ 　 ｎ 慨 ｉｃ ｔ 　 ｃ Ａ ｉ ｔｎ ＤＥ 　 ａ ．Ｔ ｘｃ ａ ｔ ｎ 　 ｆ ／ ｏ ｉ　 ｃ ｏ ｓ ｏ 　 ｉ

４ 　Ｌｎ ｏ　Ｃ．Ｋ ｕ 　 ８ ｉｄ ｎＪ ｅ ｎ ＨＣ，Ｅ ｂ ｌ Ｔ ｅ　１ １ｅ ｅａｏｔ ｍ　 ｒ ｂｅ 　Ｍ ｓ ｔａ ．１１　ｏ ｒｕ ｆ 　 ｓ ｉ ｏ

ｍ ｔ ｏ ｏ ｃｔ ｃｌ ｙ（ ０ Ｅ ） ｉ ｓ ｃｔ ｆ 　 ｄａｈｅ ｅ ｂｎ ｍ 　 ｘ ｏ ｇ Ｃ Ｍ Ｔ ：ａ ，ａｉ ｉ ａ 　 ｉ― ａ ｉ ｏ ｉ ｏ ｍ ￣ｅｎ ｃ ｓ 　

ｉ ｏｅ 　 ｍｃｌ ｄｎｓｂｉ　 ￣ａ ａ（ ￣ ａ　ａ ｐ ｓ ｍｂｙｓａ　 ｅｅｍｉｅ 　 ｙ ｎ ｋ Ｏｒ ｓｌｆ ｅ ）ｅ ｒｏ　ｓｄ ｔ ｎ ｄｂ 　 ｉ ｒ

／ ｖ ｏ 　 ＭＲ Ｐ Ｃ Ｕ 　ｎ 　Ｈ Ｎ Ｒ ｍ ｔ ｏ ｍｃｌ　　 ｎ ／ 　ｐ Ｎ Ｈ Ｌ ― Ｖ ａｄ 　 Ｍ 　 ｅ ｂｌ ｉ 　 ． 　ｖ ａ ｏ ｓＪ Ｊ


Ａｑ ｔｃＴｏ ｃ ｌｇ ｕａ 　 ｘ ｏｏ ｙ．２ ６； ６： ２ ｉ ｉ ００ ７ ３ ９― ３ ２． ４ 　

ｖｍ ｎ ［］ Ｐａ ｎｅｇｎｍｃ， ０５ ６ ６ １ ９ ． ｅ ｅｔ Ｊ ． ｈｎ ａｏｅｏ ｓ ２０ ；：９ ―６９　 ｓ ｉ ４　Ｂ ｎｌ Ｊ Ｈ ｎｉ Ａ，Ｅ ｉ 　 ９ ｒ ｄｅ Ｔ ｅｒ 　 ｉ 　 ｋ ｌＢ Ｈｅ ａ．Ｎ ｔ ｅＭ ｄｃ ｅＪ ． ａｅ ｔ １ ａ ｒ ｅｉｎ ［　　 　 ｕ　 ｉ Ｊ


Ｎａ　 ｄ ０ ２ ８： ４ ９― １ ４ 　 ｔＭｅ ，２ ０ ； １ ３ ４ ４．

３　Ｌ ｍ Ｅ ３ ｅ 　ＭＢｉ ｔ ，ｍａ ｔ ｒ 　 ｈ ｇ Ｊ ｈ Ｒｅ ａ ．Ｃｃ ｐｒ 　 － ｄｃ 　 ｇ　 ｔ １ ｙｌ ｏ ｉ Ａ ｉ ｕｅ 　 ｓ ｅ ｎ ｎ ｄ


ｃ ａ ｅ　ｎ ｅ ｄ ｇ ｎ ｕ 　 ｔｂ ｌ ｅ 　 　ａ　 ｒ ｅ 　 ｔｂ ｎ ｍｉ ｈ ｎ ｓ ｉ　 ｎ ｏ ｅ ｏ ｓｍｅａ ｏｉ ｓｉ ｒ ｔ ｉ ！ａ ｍｅ ｏ ｏ ｃ ｇ ｔ ｎ ｕｎ ａ 　

５ 　 Ｂ ｕ ｒ　 Ｏ ０ ａｄＭＥ，Ｓａ ｌｙＥＧ．Ｌｎ ｏ 　Ｃ．Ｎ ― ａｅ 　 ｔｂｎ ｍ ｃ ｔｎｅ 　 ｉｄ ｎＪ ＭＲ ｂｓｄｍｅａ ｏ ｏ 　 ｉ


ａ ｐ ｏ ｃ ｅ 　 ｏ 　 ｖ ｕ ｔ 　 ｈ ｓｏｏ ｉａ　 ｎ ｕ ｎ ｅ 　 ｎ ｂｏ ｕｄ ｐ ｒ ａ ｈ ｆｒ ｅ ａ ａ ｎ ｐ ｙ ｉｌｇｃ ｉｆ ｅ ｃ ｏ 　 ｉ ｉ 　 ｓ ｌ ｉ ｇ ｌ ｌ ｓ ｌ ｆ

ｉｖｓｇｔｎ ｕｉ 　 ｇ　 ｅ 　Ｈ Ｎ ｎｅｔａｏ　 ｓｌ ｈ ｆ ｌ 　 　 ｓｅｔ ｓｏｙ ｝ ｉ ｉ ｜ ｉ ｉｄ ｇ ｈ ｐｃｏｃｐ 　 ｒ Ｔ ＦＭ 　 ｄｃｅ ｏ ｅ ｉ ［］ Ｊｔ ａｎＢｏ ｅ　 ｎｌ ０ ５　 Ｏ ／ ａ 　ｈｍ ｍ ｔｃ Ｊ ． 　 ａ 　 ｉ ｄＡ ａ，２０ ； Ｓ ｎ ｒｓ ３ｎ ｍ


３ ５ ９― ６ ８． ５： ９ ０ 　

ｃｍ ｏｉ ｎＪ ．Ｎ ｏ ｐｓ ｏ ［］ 　 Ｂｏ ｅ ０ ５ １ ：４ ―１２　 ｉ ｔ ｉ ｄ ２０ ；８ １３ ６ ． ｍ


５　 ＡｔｅｔｎＨＪ Ｂ ｉ ｙ Ｎ ，Ｚ ａ ｇ Ｗ ｅ ａ ．Ａ　 ｏ ｂｎ 　 Ｈ　 １ ｈ ｒ 　 ， ａ ｅ　 Ｊ ｈ 　 ｏ ｌ ｎ ｔ １ 　 ｃ ｍ ｉｅ １ ｄ
Ｎ ＭＲ　 ｐ ｃｒ ｓｏ ｙ ａ ｄ Ｉａ ｓ ｓｅ ｔ ｍｅｒ― ａ ｅ 　 ｔ ｏｏ ｃ ｓｅ ｔ ｃ ｐ 　 ｏ ｎ 　 Ｉ ｓ 　 ｐ ｃ ｒ ｔ ｂ ｓ ｄ ｍｅａ ｌ ｌ ｏ ｙ ｂ ｍ 　 ｉ
ｓ ｄ 　 ｆ ｅ Ｐ ） Ｒ　 ｕｌｍｕａ ｔ ｎ ｕ ｅ ｄ ｆ ｅ 　 ｒｆ ｕ ｄ ｓ ｓ ｍ ｃ ｔ ｖｏ ｔ 　 １ ｕ ｈ Ａ ｎｌ 　 ｔ 　 ０ ｓ　 ｅ ｎ ｓｐ ｏ 　ｙ ｔｉ 　 ｎ ｒ ｉ ｏ ｎ ｅ

３　Ｗｉｉ ｓＲ ４ Ｉａ 　 ＥＭａ ｒＨ，ｌｃ　 Ａｅ ａ．Ｄ―ｅｉ － ｄｃ 　 ｌｍ ｊ　 ｏ ｏｋＥ ｔ１ 　 Ｓｒ ｅｉ ｕｅ ｎ ｎ ｄ


ｎ ｐ ｒ ｔｘｃ ｙ 　 Ｌ ― ＯＦ ＭＳ ｂ ｓｄ ｍｅａ ｏ ｏ ｃ 　 ｐ ｒａ ｈ ｅ ｈ ｏｏ ｉ ｉ ：ａ ＨＰ Ｃ Ｔ ／ － ａ ｅ 　 ｔ ｎ ｍｉｓａ ｐ ｏ ｃ 　 ｔ ｂ

ｃａｇ 　 　 ｅ ｂｌｍ ｌｋｄｔ ｔ 　 ｅ ｂｌ　ｙｄ ｍ ｌ　． ｈｎｅ ｉ ｍ ｔ ｏ ｓ　ｉ ｅ　ｏｈ ｍ ｔ ｏ ｃｓ ｒ ｓ ｎ ａ ｉ ｎ 　 ｅ ａ ｉ ｎ ｏ 　Ｊ ｅ Ｊ　


Ｐ ｙ ｉｌ ｎ ｍ ｃ ，２ ｏ ； ７： ７ ｈ ｓ 　 ｏ ｓ ０ ６ ２ １ ８― １ ６　 ｏ Ｇｅ ｉ ８．

【Ｊ Ｔｘ ｏ ｇ ０５ ２７ １９―１０ Ｊ ． ｏｉ ｌ ｙ ２０ ；０ ：７ ｃｏ ９． 　

３　Ｙｎ　， ｈｏ Ｌｕ ５ ａｇ Ｚａ Ｘ ｉ Ｘ，ｅａ． ｉ Ｐ ｒ ｒａｃ ｉ ｉ ｈ ― Ｊ ｔ１ Ｈｇ ｅ ｏ ｎｅＬｑ ｄＣ ｒ 　 　 ｈ ｆｍ ｕ ｏ


ａ ｏ ｒｐ ｙ ＭａｓＳ ｅ ｔ ｍ ｔｇａ ｈ － ｓ　 ｐ ｃｒｍｅｒ　 ｒＭｅａ ｏ ｏ ｃ ：Ｐ ｔｎ ａ Ｂ ｏ　 ? ｏ ｔ ｆ 　 ｔ ｎ ｍｉｓ ｏｅ ｔ 　 ｉ－ ｙｏ ｂ ｉ ｌ ? ｍａ ｒ ｏｒ Ａｃ ｔ　 ｅｅ ｏａ ｏ 　 ｆ Ｌｖ ｒ Ｆ ｎ ｔ ｎ ｉ 　 ｒ ｎｃ ｌ ￥ｆ 　 ｕ ｅ Ｄ ｔｒ ｒｔ ｎ ｏ　 ｉｅ　 ｕ ｃ ｏ 　 ｎ Ｃｈｏ 　 ￣ｅ

５ 　Ｃ ｏｋｏｄＤ Ｈｏ ｓ Ｅ， Ｌｎ ｏ 　 Ｃ ｅ　 １ ｔｔｔ ａ ｂ ｔ ２ ｒｃ ｆｒ　 Ｊ ｌ 　 ｍｅ ｉｄ ｎ Ｊ ｔａ ．Ｓａｉｉｌ ｅ ― ｓｅ 　 　


ｅ ｐ ｅ ｃ ｏ ｙ ｎ 　 ｐ ｒａ ｈ ｔ　 ｅ ｉｔｇ ａｅ 　ｎ ｌｓ 　 ｆＮ ｍｓ ｅ ｔ ｍｓ ｐ ，ａ ａ ｐｏ ｃ 　ｏ ｔ 　 ｅ ｒｔ ａ ａｙ ｉ ｏ 　 ＭＲ ｈ ｎ ｄ ｓ 　 ｎ ａ ｄＩ Ｐ Ｃ ＭＳ ｄ ｔ ｅ ｔ ：ａ ｐ ｃ ｔ ｎ ｉ　 ｔｂ ｎ ｍ ｃ ｔｘｃ ｌｇ 　 刀Ｉ ― 　 ａａｓ ｓ ｐ ｌ ａ ｏ 　ｎ ｍｅａ ｏ ｏ 　 ｉ ｏｏ

Ｈ ｐｔ ｓＢ Ｊ ． 　ｍ ｅｍ 　 ｅ Ｏ６ ５ ５４―５ １ ｅａ ｔ　 ｌＪ Ｊ ｔ ｅＲ ｓ ２０ ； ：５ ｉ ｉ Ｐ ｏ ６． 　


３ 　 Ｄｅｔ ｒ Ｋ， Ａｒｎ ｖ ＰＡ Ｈａ ６ ｔ ｍｅ 　 ｏｏ　 ｍｍｏ ｋ Ｄ ． Ｍ ａｓ ｐ ｃｒ ｍｅ ｒ― ｃ 　Ｂ ｓ 　ｓｅ ｔｏ ｔｙ　

ｓ ｄ ｓＪ ．Ａ ａ Ｃ ｅ ２０ ；８３３ ７ ． ｕ ｅ ｔｉ ［］ ｎｌ ｈｍ， ０６ ７ ：６ ―３ １ 　 　


５ 　Ｗ ｉｉｍｓ ＲＬ ｎ 　 Ｍ，Ｗ ｉ ｏ 　 Ｊ ｅ ａ ．Ａ　 ｌｔ ａ ａｙｉ 　 ３ ｌａ 　 ｌ ｅｚＥ ｌ ｎＡ ｔ １ ｓ 　 ｍｕｉ ｎ ｔ ― ｌ ￣
ｐ ａ ｏｍ　 ｐ ｒ ａ ｈ ｔ　 ｅ ｍｅａ ｏ ｏ ｃ ａ ａ ｙ ｉ ｏ　 ｌ ｍ 　ｒｍ　 ｌｔ ｒ ａ ｐ ｏ 　ｏ ｔ 　 ｔ ｎ ｍ 　 ｎ ｌｓ 　 ｆｐａ ａ ｆ ｆ ｃ ｈ ｂ ｉ ｓ ｓ ｏ

ｂｓｄｍ ｔ ｏ ｍｃ［］ ａｓＳｅｔｍ Ｒ ｖ ０７ ２ ： １ 　 ａｅ　ｅ ｂｌ ｉ Ｊ ．Ｍ ｓ　ｐｃ ｏ 　 ｅ ，２０ ； ５ ― ａ ｏ ｓ ｒ ６

ｎｒ ａ ａｄｚｃｅ （ ／ ）ｏｅ 　ａ ［ ］ ｏ Ｂｏ ｓ ２０ ； ｏｍ ｌ 　 ｋｒ ｆ ｆ ｂｓ ｒｔ Ｊ ．Ｍ ｌ ｉｙｔ Ｏ ６　 ｎ ｕ ａａ ｅ ｓ 　 ｓ


２： ７ １ ４― １ 　 ８３．

３ 　Ａ ａ ｃ ｏ ｒＭ ，Ｂ ａ ＆ Ｍ Ｂ ｉｒ Ｈ ．Ｃ ｍｐｅ ｅ ｉｅ ｔ － ｉ ７ ｄ ｈ ｈ ｕ　 ｒｎ ａｅ 　 Ｕ ｏ ｒ ｈ ｎ ｖ 　ｗｏ ｄ― ｓ 　 ｍｅ ｓｏ ａ　 ａ 　 ｈ ｏ ｔｇａ ｈ 　 ｏ ｐ ｅ 　ｏ ａｒ ｐｄ ｓａ ｎｎ 　 ｕ ― ｎ ｉ ｌｇ ｓｃ ｒｍ ｏ ｒ ｐ ｙ ｃ ｕ ｌ ｔ 　 ｉ－ ｎ ｉｇ ｑ ａ 　 ｎ ａ ｄ

４ ５ 　Ｇ ｏ ａＦ　 　．Ｍａ ｉｇｓｎｅｏ　 ｅｍｅａｏｏ 　 ｉ 　ｖ ｌｔ ｎ　 ｏｄ ｃｅＲ Ｊ ｋｎ 　 ｓ　ｆ 　 ｔ ｌ ｅ ｈ ｔ ｂ ｍｅｕ ｎ ｅｏｕ ｏ ― ｓｇ ｉ

ｄ ｏｌ ｉ ｓ ｓ ｃ ｏ ｅ ｒ ｒ ｃ ｌ 　 ｄａｐｃｔｎ ｌ　．Ｊ ｍｐ ｅ ／ ｓ ｐ ｔ ｍ ｔ ：ｐ ｎｉｅ ａ 　ｐｌａｏ 　Ｊ 　 　ｌ 　 ｅ ｒ ｅ ａ ｉ ｐｓ ｎ ｉ ｉｓ Ｊ


Ｃｈ ｏ ｔｇ ｒｍａｏ ｒＡ，２ ５； ０ ７： ４ ００ １ ６ ２ ５― ２ ４． ５ 　

ａｙｃｍ ｕ ｔｎ ｓｅ 　 ｅｗｏ　ｉ 　 ｅｔ ｅ　Ｊ ． ｘ　ｏ ｒ ｏ ｐｔ ｏ ： ｅｉ ｔ 　 ｏｄｗｔ ｔ 　ｅｓｌＪ Ｅ ｐＢ ｔ 　 ａ ｉ ｇ ｎｈ ｈｈ ｒ 　


２ ０ ； ６： ５―２ ４． ０ ５５ ２ ４ ５ 　

３ 　０’ ｇ 　 Ｄｕ ｎＷ Ｂ， ｏ ｅ　Ｉｅ ａ ．Ｃｏｅ － ｐ ８ ｍ ａ Ｓ， ｎ ｎ Ｋｎｗｌｓ ） ｔ ／ ｌｓｄｌ ｍｕ― Ｊ 　 ｏ ｌ 　

５　ｓｕ ｅ　 ５ ｈｌ ｖＶ．Ｍｅ ｂｌ ｃ　ｅｈｏ ｇ　 ｄ ｂ ｉ ｏ ａｃ ［ Ｊ ａ ｔ ｏ ｍ ｓｔ ｎｌ ｙａ 　 ｉｎ ｒ ｔ ｓ Ｊ ． ａ ｏ ｉ ｃ ｏ ｎ ｏ ｆｍ ｉ 　


Ｂｒｅ 　 ｉｉ ｏｍ ，２ ６； １ ８― １ ９． ｉ ｆＢｏｎ ｒ ｆ ００ ７： ２ ３ 　

ｔ ｂ ｔ ｅｏ ｔ ｉ ｔ ｎｏ　 ｏｄ ｅ ｉ ｌ ａ ｃ ｒ ｔ ｒ ｈ ／ ｉ ｊ ｉ 　ｐ ｍ ｚｉ 　 ｆ － ｉ ｎ ｏ 　 ｓ ｈｏ ｏ ａ ｙ　 ｏｅ ｖ ｃ ｉ ａｏ ｗ ｔ ｍｓ ｕ ｇ　 ｍ ｇｐ ａ ａ

Ｃ ｎＪＣｉ　 ｈ ｒ ｃ ｌ ｈ ｒ２ ０ 　 ｅ ｌ （２ ｉ ｈ 　　 ｌ Ｐ ａｍａ ｏ　 ｅ　０ｒ Ｄ ｃ；２ １ 　 ｎ Ｔ ７


６１ Ｂ ｌｒ 　 　 ｏｌ ｄ ＭＥ ｕ 　 ａ Ｋｅ ｎ ＨＣ ， ｃ ｏ ｅ Ｏ ｅ　 ． Ｃｏ ａ ａｉｅ ｍｅ ． Ｂｅ ｋ ｎ ａ　 ｔ ｍｐ ｒｔｖ 　 ｔ 　 ａ

５ 　Ｓ ｔ 　 Ａ，Ｗ ａ ｔＥ Ｏ’ ｉ ｅ Ｇ， ｅ ６ ｍｉ Ｃ ｈ ｎ　 Ｊ Ｍａｌ 　 ｌ ｔ ．ＸＣ 　 ＭＳ：ｐｏ ｅ ｓ ｇ ｒｃ ｓｉ 　 ｎ


ｎａ ｓｓ ｅ ｔ ｍ ｔ 　 ａ 　 ｏ　 ｔｂ ｌ ｅ ｐｏ ＇ｎ 　 ｓｎ 　 ｏ ｌ ｅ ｒ ｌ￣　ｐ ｃｒ ｅｒ ｄ ｔ ｆｒ ｍｅ ｏ ｉ 　 ｒｆ ｉｇ ｕ ｉ ｎ ｎ ｉ ａ 　 ｏ ｙ ａ ａ ｔ ｄ ｇ ｎ

ｂ ｎ ｍｉｓｏ 　ｉ￣ ｅ ｔ ｌｈ ｄ ａｉ ｅ ｔｘｃｔ　ｎ ｔｅ ｒ ｔａ ｄ ｍｏ ｓ 　 ｏ ｏ ｃ 　 ｆ ｆ ｒｎ ｉ 　 ｙ ｒｚｎ 　ｏ ｉｉ ｉ　 　 　 　 ｕ ｅ ｄｌ ａ ｙ ｈ ａ ｎ

ｐａ　 ｉ ｍ ｎ ａ ｈ ，ａｄｉ ｎｆａ ｏ［］ ｎｌ ｈｍ ｅｋａｇ ｅｔ ｍ ｔ ｉ ｎ 　 ｅｔ ｃｔｎ Ｊ ．Ａ ａ Ｃ ｅ 　 ｌ ｎ ｃｎ ｇ ｄ ｉ ｉ ｉ 　


２ ｏ ７８： ７ ０ ６； ７ ９― ７８ 　 ７．

［］ Ｔ ｘ ｏ Ａ ｐ Ｐ ａ ｃｌ ２０ ；０ ：３ ～１１ Ｊ ． ｏ ｃｌ ｐｌ ｈｒ ｏ， ０５ ２４ １５ ５ ． ｉ 　 　 ｍａ 　


６ 　Ｓ ｃ ｙ ｓ ｉＭＰ ２ ｔ ｚ ｎ ｋ　 Ｍｏ ｌｙ ，Ｔ ｆ 　 Ｖｅ ａ ．Ｓ ｓ ｍ ｔ 　ｄ ｎｉ ｙ ｘｅ 　 ０ｌ Ｌ ｇ ｔ ／ ｙｔ 　 ｅ ｉ Ｉｅ ｔ　 ａ ｃ ―
ｉ ｔ ｎ ｏ　 ｏ ｓ ￣ｅ 　 ｔ ｏｉ ｓ ｉ　 ， 　 ａａ ｆ 　 ｔｂ ｌ― ｆ ａ ｏ 　 ｆＣ ｎ ｅ ｄ Ｍｅ ｂ ｌ ｅ　ｎ ＧＣ ＭＳ Ｄ ｔ　 ｒ Ｍｅａ ｏｏ　 ｃｉ ａ ｔ ｏ

５ 　Ｅ ｋ ｓ ｎ ＬＡ ｔ　 ７ 　 ｆｏ 　 ｉ ｎ ｔ Ｈ，Ｇ ｔｒ ｓＪ ｔ ／ ｓ 　 ｈ ｍｏ ｔｉｓ ｏ 　 ｉ ｏｆ ｉ 　 ｅ ａ ．Ｕ ｉ ｃ ｅ ｍｅ ｃ　 ｒ ｅ 　 ｇ ｎ ｒ ｆ


ｎ ｖｇ ｔ 　ｎ ｔｅ ｌｒｅ ｄ ｔ　 ｅｓ ｏ 　 ｅ ｍ ｃ ， ｐ ｏｅ ｍ ｃ ａ ｄ ａ ｉａｉ ｉ 　ｈ 　ａ ｇ 　 ａ ｓｔ　 ｆｇ ｎｏ ｓ ｒ ｔｏ ｓ ｎ 　 ｇ ｎ ａ ｉ ｉ

ｉ ｓ 　 ｉ ａｋｒ ｉ ｖｒ Ｊ ．Ａ ａ Ｃ ｅ ２ ０ ；９ ９６ ｍｃ　 ｄＢ ｍ ｒｅ Ｄｓｏｅ ｌ　 ｎｌ ｈｍ， ０ｒ ７ ：６　 ｎ ａ ｏ 　 ｃ ｙ Ｊ 　 ７

ｍ ｔ ｏｏ ｉ ｇｍ）Ｊ ． ｎｌＢ ａａ Ｃ ｅ ２Ｏ ；８ ：１　 ｅ ｂｎｍ ｃ ｐ ［　 Ａ ａ ｉ ｎ 　ｈｍ Ｏ４ ３０４ ９ ａ ｓ（ Ｊ 　ｏ ｌ

６ 　Ｓ ｈ ｕ ｒＮ，Ｓｅｎ ａ ｓ ｒ ＤＳｒｌ ｏ 　 ３ ｃ ａ ｅ　 ｔｉｈ ｕ ｅ　 ｔ ｋ ｖ Ｓ，ｅ ｅ ｔ ．Ｇ ＭＳ ｌ ｒｒ ｓ 　 Ｃ― 　ｉ ａｉ 　 ｂ ｅ ｏ 　 　 ｉ　 ｄ ｎｉ ａ ｏ 　 ｆｍｅ ｏ ｉ ｓ ｉ　 ｏ ｌｘ ｂｏｏ ｉａ　 ｆｒｔｅ ｒｐ ｄ ｉ ｅ ｔ ｃ ｔ ｎ ｏ 　 ｔｂ ｌ ｅ 　ｎ ｃ ｍｐｅ 　 ｉｌｇｃ ｌ ｈ ａ

５ 　Ｔ ｙ ｇ Ｊ Ｈ ｌ ｓ ＥＬ ｎ ｔｄ　 ８ ｒｇ 　 ， ｏｍｅ 　 ｕ ｄ ｅ ｔ Ｔ． Ｃ ｅ ｍｅ ｉｓ ｉ　 ｔｂ ? ａ ｈ ｍｏ ｔ ｃ　 ｎ Ｍｅａ ｏ　 ｒ

ｎｍｃ［Ｊ ＪＰｏ ｏ 　 ｅ． ０７ ６４９― ７ ． ｏ ｓＪ ． 　ｒｔ ｍｅ ｓ ２０ ； ：６ ４ ９　 ｉ ｅ Ｒ ５　Ｋ ｕ　 Ｃ Ｅ ｂｌＴ Ｂｌｒ　 Ｅ ｅ ． ｅｍ ｔｃｔｊ ｔｙ ９ ｅｎ Ｈ ｂｅ 　Ｍ，ｏ ａ Ｍ ｔ ｓ ｌｄ 　 Ｇ ｏ ｅ ｉ ｒｅ ｏ 　 Ｙ 　ａ ｃ ｒ


ａ ａｙ ｉ ｏ 　 ｔｂ ｌ 　 ｅ ｐ ｎ ｅ 　ｏ ｔｘｃｔ　 ａ 　 ｅ ｎ 　ｒ ａ ｎ　 ｎ ｌｓ 　 ｆｍｅａ ｏ ｉ ｒ ｓ ｏ ｓ ｓ ｔ ｏ ｉｉ ｃ ｄ ｆ ｅ ｔ ｔ ｔ ｓ ｃ 　 ｙ ｎ ｉ ｅ ｍｅ

ｓｍ ｌ ［］ Ｆ Ｂ 　ｅ ， ｏ５ ５９ １３ ―１３ ． ａ ｐ ｓＪ ． Ｅ ＳＬｔ ２ｏ ；７ ：３２ ３７　 ｅ ｔ


６ 　Ｈａｋ ｔ ＭＷ ａ Ｆ ａ 　 ４ ｌ ｅ　 Ｊ ｌ ｍ ｎ Ｄ，Ｐ ｚ ｂ ｒ ｗ ｋ 　 ｅ ｒｙ ｏ ｓ ａ ＡＭｅ　 ．Ｃ ｅ ｃ ｌ ｏ ｔ ｈ ｍ ａ　 ｉ
ｄ ｆ ａ ｚ ｔ ｎ ａ ｄ Ⅱ 嘲 ｓ ｅ ｔ ｌｌ ｒｒ ｓ ｉ　 ｔｂ ｌ 　 ｒ ｆｉ ｇ ｅ ｖ ｔａ ｏ 　 ｉ ｉ ｉ ｎ Ⅱ ｐ ｃｒ 　 ｉ ａｉ 　 ｎ ｍｅ ｏｉ ｐ ｉ ｎ 　 ａ ｂ ｅ ａ ｃ ｏ ｌ

ｓｅｉｃｐｏ ｅ［］ ｈｍＲ ｓ ｏ ｃｌ ２０ ；７５ ９ ８ ． ｐｃ 　ｒ ｄｓＪ ．Ｃ ｅ 　 ｅ　 ｘ ｏ， ０ ４ １ ：７ ―５７　 ｉ ｆ ｆ Ｔｉ


６ 　Ｗ ｉｉｍｓ Ｒ Ｌ ｎ 　 Ｍ ｏ ｄ ｎＪ ， ｔ ． ｈ 　 ｔｂ ｎ ｍ ｃ　 ｆ ０ ｌ ａ 　 Ｅ ｅ ｚＥ Ｌ ｗ ｅ 　 Ｓ ｅ ｌ 　 　ｒ ｅ ｍｅａ ｏ ｏ ｓｏ 　 ｉ

ｂ　Ｃ Ｍ 　 ｄＩ ＭｓＭ ｌ　．ＪＥ ｐＢ ｔ ０５ ５ ： １ 　 ｙＧ ／ Ｓａ 　￡， ／ Ｓ　Ｊ 　 ｘ　 ｏ２０ ；６ ２９― ｎ Ｊ


２ ３． ４ 　 ６ 　 Ｆｒｄ ｎ　Ｅ， Ｐｉｈ ｒｋ 　 Ｅ． Ｍｅａ ｏｏ ｃ ｇ ｎ ｍ ｃ ， ｐｒ ― ５ ｉｍａ ｅｅｓｙ ｔｂ ｌｍｉｓ ｅｏ ｉ ｓ ｏ 　 ｔｏ ｃ ａ ｄ ｔｅ ｉｅ ｔ ｃ ｔ ｎ ｏ　 ｎ ｙ ｓ ａ ｄ ｈ ｉ　 ｕ ｔａｅ　 ｅ ｍｉｓ ｎ 　 　ｄ ｎｉ ａ ｏ 　 ｆｅ ｚ ｍｅ 　 　ｔｅｒ ｓｂｓｒ ｔｓ ｈ ｉ ｆ ｉ ｎ

ａ ｎ ａｄ ｅｅ ｐ ｅｔｎ ｅｒ ： ｉｖｓｇｔｎｉｏｔ 　 ｅｔ 百 ｎ 　 ｖｌ ｍ ｎ ｉ ｔ 　 ｔ ａ ｎｅｔａｏ ｎ ｈ ｅ ｃ ｇ ｄ ｏ ｈ ａ ｎ ｉ ｉ ｔ ｅｆ 　


ｏ　ｇ 　 ｎ ｔｅ ｐ ｏ ｌ　 ｆｅ ｄ ｇ ｎ ｕ 　 ｔｂ ｌｅ 　ｎ ｔ ｅ ｕ ｉｅ ｏ　 ｆａ ｅ ｏ 　 　 ｒ ｆ ｅ ｏ 　 ｎ ｏ ｅ ｏ ｍｅａ ｏｉ ｓ ｉ　 　 ｒ 　 ｆ ｈ ｉ ｓ ｔ ｈ ｎ

ｍ ｌ ｒ 　ｓ 　 　ＭＲ ａｄＨ Ｌ 一Ｄ 　 ［］ ｏ Ｂ ｓｓ， ａｅａ ｕｉ Ｈ Ｎ 　 　 Ｐ Ｃ１ ＦＭＳＪ ．Ｍ ｌ ｉ ｙｔ 　ｔ ｎ ｓ ｇ ｎ 　ｏ 　


２ ５： １ ６一 ｌ ５． ００ ｌ： ６ ７ 　

ｎ 　ｒ ｕｔ Ｊ ． ｕｔ ｐｎ １ 　 ｏ ２０ ； ：４ ―２ ８　 ａｄｐ ｄｃ ［　 Ｃ ｒ Ｏ ｉ Ｐａｔ ｉ ０ ５８ ２２ ４ ． ｏ ｓ Ｊ 　ｎ Ｂ ｌ

Ａｄ ａ ｃ ｓ ｆ ｎ ｌ ｓｓ ｅ ｈ ｏ ｏ ｙ ａ ｄ ａ ａ ｖ ｎ ｅ 　ｏ 　ａ ａ ｙ ｉ　ｔ ｃ ｎ ｌ ｇ 　 ｎ 　ｄ ｔ 　ｐｒ ｃ ｓ ｉ ｇ ｎ ｏ ｅ ｓｎ 　ｉ 　ｍ ｅ ｂ ｎ ｍ ｉ ｓ ａ ｔ ｏ ｏ ｃ　


ＲＥ Ｈｏ ｇ ｃ ｎ Ｗ Ｎ 　 ｕ ｎ －　 ， 　ｉ ｅ Ａ 　 ａ ｐｎｌＳ Ｎ Ｊ ｎｇｏ ，Ｈ 　 ｉ ｉ Ａ Ｎ　 ｎ － ａ Ｉ Ａ Ｇ Ｇ ａ ｇ ｉ Ａ Ｊ ｙ　Ｈ Ｏ Ｈ ｉ ｉ ，Ｕ 　 ａ ― 　Ｚ Ａ Ｗｅ ｂｎ Ｙ ｊ 　 ― ． ｇ ｉ ｕ ― 　 Ｎ

＇ｅ　ａ　 　 Ｍｅ ｂｌｍ ａｄＰ ａｍ ｃｋ ｅｃ ，Ｃ ｉ 　ｈ ｒ ａｅｔ ａ Ｕ ｉ ｒｔ Ｎ ｒ ｎ 　１０ ８， ａ ｇｕ ｈ ｉ ＫｙＬ ｂｏ ｆＤ ｔ ｏｉ 　ｎ　 ｈｒ ａｏｉ ｔｓ ｈｎ Ｐ ａｍ ｃｕ ｃｌ ｎｖ ｓｙ ａ￣ ｇ２ ０３ ￣ ｎｓ Ｃ － ａ ｓ ｎｉ ａ ｉ 　 ｅｉ 　 胁 ；Ｄ ｐ ｒ ｅｔｆＭｅｉ ｌ ｉｃ ｎｅ ，Ｃｉ ａ Ｃ ｅ ｉｒ Ｕ ｅ　 ｎｖ ｓｙ ｓ 　０８ ２ｅａｔ ｎ　 ｍ ｏ ｄ ａ　 ｏ ｉ ｃｓ ｌ ｉ ｌ ｈｍｓｙ ｍ ａ Ｕ ｉｒ ｔ，Ｊ ９ １５Ｕ ｅ ，Ｓ ｅｅ 　 ｃ Ｂ ｓｅ ｎ 　 ｃ ｔ ｅｉ Ｅ ｍ ａ ｗ ｄｎ


ＡＢＳ ＴＲＡＣＩ　 Ｍｅａ ｎ ｍｉｓ ａ ｅ 　ｇ ｅ ｔ ｒｇ ｅ ｓ ＂ ｔｂｏ ｏ ｃ　ｔｋ ｓ ｒａ　ｐ ｏ ｒｓ　 ｔ　 ｈ ｉ　ｈｉ　 ｒｉｌ ｎ ｔ ｓａｔｃｅ．Ｔｈ 　 ｄ ａ ｔｇ ｓ ａ ｄ ｄｉａ ｖ ｔｇ ｓ ｏ 　ｅ － ｅ ａ ｖ ａ ｅ 　 ｎ 　 ｓ ｄ ａ ａ ｅ　 ｆｓ ｖ 　 ｎ ｎ ｅ ａ　 ｐ ｌｒ ｎ ａｙ ｉ　ｔｅ ｏｏ ｌｓ ｏｒ ｍｅａ ｏ ｏ ｃ 　ａｅ ｒ ｐ ｕ ａ　ａ ｌｓｓ ｅ ｈ ｌｇｅ 　ｆ 　 ｔｂ ｎ ｍｉｓ ｒ　 ｌ ｏ ｎ ｅ ａｕ ｔｄ．Ａｌｏ ｔ ｅ ｄ ｖ ｌｐ ｎ　 ｒｓ ｅ ｔｏ 　 ｔｂ ｎ ｍ－ ｖ ａｅ ｌ ｓ 　 　 ｅ ｅｏ ｍｅ ｔｐ ｏ ｐ ｃ　 ｆ ｍｅａ ｏ ｏ 　 ｈ ｉｓｉ　 ｘ ｅ ｔｄ． ｃ 　ｓｅ ｐ ｃｅ 　

ｔｅ ｄ ｖ ｌｐ ｎ　 ｆａ ａｙ ｉ　ｅ ｈ ｏｏ ｙ ａ ｄ ｂｏ ｔｉｓ．Ａｓ ｈ 　 ｅ ｅｏ ｍｅ ｔ 　ｎ ｌｓｓｔｃ ｎ ｌｇ 　 ｎ 　 ｉｍｅｒｃ ｏ 　 ａ ｎ ｗ　ｍｅ ｅ　 ｆ“ ｍｉｓ ｓ ｉｎ ｅ ｍｅａ ｏ ｏ ｃ 　ｈ ｓ 　ｅ ｍｂ ｒ ｏ ｏ ｃ ” ｃｅ ｃ ｓ ｔｂ ｎ ｍｉｓ ａ　 ｓ ｏ 　 ｏｅ ｔ ｓ ｉ 　 ｒ ｇ ｄ ｖ ｌｐ ｎｔ ｃｅ ｎｎ 　 ｆ ｄｕｇ ｈ ｗｎ ｐ ｔｎ ｉ 　 ｎ ｄ ｕ 　 ｅ ｅｏ ｍｅ ，ｓ ｒｅ ｉｇ ｏ 　 ｒ 　 ｌ ａ


ｔｘｃｔ ａ ｄ ｄｉｅ ｓ 　 ａ ｎ ｓｓ ｆｒ ｉ 　ｓ ｎ ｉｖ ｏ ｉｉ ｙ ｎ 　 ｓａ ｅ ｄｉｇ ｏ ｉ　 ｏ 　 ｔ ｅ ｓｔ ｅ， ｒｐ ｄ ｓ ｉ ａｉ 　

ＫＥＹ　 ＯＲＤＳ ｍｅａ ｏ ｏ ｉｓ ｕ ｌ ｒｍａ ｎ ｔ 　 ｓ － Ｗ 　 ｔｂ ｎ ｍ ｃ ；ｎ ｃｅ 　 ｇ ｅｉ ｒ ｏ 　 ａ ｃｅ

ｑ ａ ｔ ａ ｉｅ， ｎ ｎ ｎ ａ ｉｅ ａ ｄ ｙ ｔ ｍｉ　ｃ ａａ ｔｒｓｉｓ　 ｕ ｎ ｉ ｔｖ ｔ ｏ ｉｖ ｖ ｓ ｎ 　ｓ ｓｅ ｃ ｈ ｒ ｃｅ ｔｃ ． ｉ

ｎｎｅ ａ ｃ ；ＧＣ ＭＳ Ｅ／ ；ｂｏ ｒ ｅｓ ／ ；Ｉ ＭＳ ｉ ｋ ｒ；ｍｕｔ ａｉｔ　Ｊ ｌ― ｍａ ｌｖｒ ｅ ａ ａｖ　 ｉ ａ １


ｓｓ ａｔｒ 　ｅ ｏ ｎ ｔ ｎ；ｍｅａ ｏｉ　 ａ ｗａ 　 ｉ；ｐ ｔｅｎ ｒｃ ｇ ｉｉ ｏ ｔｂ ｌ ｐ ｔ ｙ ｃ ｈ

Ｔ ｅ ｋ ｙ ａ ｐ ｃ 　 ｆ ｍｅａ ｏ ｏ ｉｓ ｎ ｌ ｄｎ 　 ｒ ｐ ｒ ｔ ｎ ｈ 　 ｅ 　 ｅ ｔ ｏ 　 ｔｂ ｎ ｍ ｃ ，ｉ ｃｕ ｉｇ ｐ ｅ ａａｉ 　 ｓ ｓ ｏ


ｏ 　 ａ ｌｓ ａ ａｙ ｉ　ｔｃ ｎ ｌｇ ｆ ｓｍｐｅ ｎ ｌ ｓｓ ｅ ｈ ｏｏ ｙ， ｐ ｎ ｉ ｌ　ｏ 　 ａａ ｒ 　 ｉ ｒ ｃｐｅ ｆ ｄ ｔ　ｐｏ－

ｃｓｉ ｔｊｃ ｒ　ｆｍ ｔ ｏ ｍ ，ｉｅｔｉ ｔ ｎ ｏ　 ｉ 　 ｅｓ ｇ ｒ ｅｔ ｙ ｏ　 ｅ ｂ ｌ ｅ ｄｎｉｃ ｉ 　ｆｂｏ ｎ ａ ｏ ａ ｏ ｆａｏ ―


ｎａ ｋ ｌ ａ ｄ ｉｄ ｘ ｔ ｎ ｏ 　 ｔｂｏｉ　 ａｈ ｙ ａ ｅｒ ｖｅ ｄ ｌｒ ｅ￣ ｎ 　ｎ ｅ ａｉ 　 ｆｍｅａ ｌ ｐ ｔ ｗａ 　 ｒ 　 ｉｗｅ 　 ｏ ｃ ｅ

本 文编辑 ： 娟　 李

中 临药 理 治 学 国床 理 学 疗 　 中药 與 主 国学会办


Ｃ 　４ １０ ／ Ｎ ３ －２ ６ Ｒ． Ｉｓ 　０ Ｄ ２ Ｏ 　 ｓ Ｎ １ ０ 一５ １
Ｅ ｍａ ｌ ｅ ｐ ９ ― ｉ ： ｃ ｔ ６＠ ２１ ｎ １ １ 　 ｅ 　２ １ ０１

２０　 ｅ ；２ １） １３ ０７Ｄ ｃ １（２ ：３２―１３　 ３８

代谢组学分析技术平台和数据处理的新进展　


任 洪灿　 王广基　 阿基业　 海岼　 孙 建 国 ， ， 郝 　 查伟斌　严 蓓　 ，
中国药科 大 学药物代 谢 动力 学 重点 实验 室 南京 ２００ ， 苏 ； １０８ 江 　
瑞典 Ｕ ｅ ｍ ａ大学 临床 化 学 系医学生物 学专 业 Ｅ ９ １５ Ｕ ｅ ， 典　 Ｓ 　０ ８ ｍ ａ 瑞

分析技术和生物计量学促进 了代谢组学的飞 　

究过 程 ： 品处理 、 析方法 、 样 分 数据处 理 、 生物 标记 物　

速发展。代谢纽学快速 、 、 灵敏 可定量、 非侵入性 以 　


及 系统性的特点 使其在新 药研发、 药物毒性 筛选、 　 疾 病诊 断等领 域显 示 出广 阔的前景 。本文综 述 了代　 谢 组 学研 究 中的 某些 关键 问题 ： 品 处理 方法 样 分析　
技 术和 数据 处理 的方 法和原 则 ， 谢组 动 态 变化 、 代 生　

筛查及在代谢途径中的定位进行综述 　

１ 代谢组学 的特点及 其对 分析方法的要 求　


中文代 谢组 学兼 有 ｍ ｔ ｏｏ ｉ 和 ｍｅ ｂｌ ｉ　 ｅ ｂｎｍｃ ａ ｓ ｔ ｏｏ ｅ ａ ｍ ｓ 的含义 ， 者 的研 究 方 法 高 度 相 似 中 不 再 作 区　 两 文 分 。代 谢组 学利 用 先进 的定性 萣量 手 段来 研究 生物　

物 标记 物的鉴 定 和代 谢 途 径 的检 索 近年 来 的进 展 　 评 价 了各 种 分析 手段 的优 缺 点 ， 展 望 代谢 组 学发　 并

系统（ 细胞 、 微生物 、 动物 、 植物 ） 中小分子代谢 物因 　 内在遗传因素和生理因素以及外界环境 、 物质 、 病原　


等刺 激 下 发 生 的 在 数 量 和 浓 度 水 平 仩 的 动 态 变　 化　 Ｊ 其 中小 分 子 代 谢 物 种 类 繁 多 ， 称 代 谢 组　 统 （ ｅ ｂｌ ｅ 代谢 组学 的研 究对 象 。植 物 界 包 含　 ｍ ｔ ｏ ｍ ）是 ａ ｏ 了菦 ２ ０万种 小分 子代 谢物 哺乳动 物类 预计 包 含 更　 多 ＿。代谢 组学也 可 以关 注于 机体某 几 个代 谢 物 或　 ５ 　 Ｊ 者一 类代 谢物 （ 氨 基 酸 、 肪 酸 ） 外 界 环 境 的 影　 如 脂 在
响下 发 生 变 化 的 规 律 Ｆｅｎ 　 这 些 研 究 的 基 础　 ｉ ＿在 ｈ６

关键词　 代谢 组 学 ；核 磁 共振 ；Ｇ ， Ｓ ＣＭＳ Ｃ Ｍ ；Ｌ ／ Ｉ生　

物标记 物 ；多 变量数 据 分析 ； 式识 别 ；代谢 途径　 模


中 图分类 号 ：Ｒ ６ ． ９９ １ 　
文献 标识码 ：Ａ 　

文 章 编 号 ：１０ ．５ １２０ ）２ １３ ．７ ０ ９２ ０ （０ ７ １．３ ８ 　 ０

代谢 组学 （ ｅ ｂｎｍｃ、 ｅ ｂｌ ｉｓ具 有 灵 敏　 ｍ ｔ ｏｏ ｉ ｍ ｔ ｏｏ ｃ） ａ ｓ ａ ｍ

上 代谢 组 学 总 结 为 ４个 层 次 ： 将 代谢 物 靶 标 分 析 、 　 代 谢轮 廓分 析 、 谢组 学 和代谢 指纹 分 析 ， 体 内容　 代 具


国 内已有综 述论及　 层 次 的 區分 有 助于 研究 方 法　 Ｊ

度高 、 可定量 、 系统性 、 代表着机体 确切发生 的变化　


等 特点 ， 了解基 因功 能 白质 表达 ， 为 蛋 个体 、 组群 和　 種 属之 间差 异 或动植 物对 药物 、 物 、 原 、 境　 人 毒 病 环 所 产生 的反 应 ， 为沟 通基 因 、 白质 和小 分子之 间　 也 蛋 的联 系提供 重要线 索 …玳谢组 学亦 可应 用 于药 物　 临床前 毒性 评价 、 药物 作用模 型 的鉴 别和 确证 、 药物　

的选择 ： 整 体 代 谢 组 的 扫 描 往 往 采 用 核 磁 共 振　 对


（ ＭＲ 或 者 基于质 谱 （ ） Ｎ ） ＭＳ 的分 析 方 法 ， 兼具 分 析 广　

谱性 、 高灵 敏度 、 高分 离 度 以及 高重 现性 但 对 于靶　 标 分 析 ， 分析 要 求 相 对低 多种 方法 可 以采 用 。 对 有 　 具 体 根据待 分 析物 质 的官 能 团 、 子 量 、 量 、 发　 分 数 挥


性 、 电性 、 带 电迁 移 率 、 性 等 物 理 化 学 参 数 等客 观　 極 条件 来选 择最 佳 的分 析方法 　

作用机制的研究 、 药物的临床前安全性评价 和疾病　 的诊 断＿。代谢 组学 研究 方法 多样 ２ ｊ 进展 快 ， 泹也 存　


在一些 亟 待解决 的问题 本文 就代 谢组学 的基本研　

２ ｏ －７０ Ｏ ７０ －２收 稿

２ ｏ ． １ ５ 回　 Ｏ ７ １． 修 ０

２ 代 谢 组 学 的 分 析 技 术　


代谢 组 学受 多种 因素ｌ 性 别 、 龄 、 系 、 ， 女 口 年 种 饮食 、 　
日照循 环等 的 影 响　 不 同 的实 验 室 采 用 了不 同　 Ｊ且 的试 验设 计 、 品處 理 方 法 、 统 一 的 数 据 处 理 方　 样 非 法 。各 实验 室之 间 的 数 据难 以直 接 比较 因此 客 观　

国家 自然科 学基 金 项 目（０３０ ６ ３５２２ ） 江 蘇省 自然 科 学 基 金　 ３６０７ ；０７ ２８ ；


项 目（ Ｋ２ ｏ ０ ８　 Ｂ ０ ５９ ）

任洪灿 ， 士 ， 究方向： 男 博 研 药物 代 谢 动 力 学 　


Ｔｌ ２　５９０９ ｅ ：０ ５ ８ ３ １ ８ 　 Ｅ． ａ ｌ ｅ ｈｏ ｇ ａ ＠ ｇ ￣１ ｃ ｍ　 ｍ ｉ：ｒｎ ｎ ｃ ｎ ， ．ｏ ｎ

王 广基 讯 作 者 ， 通 男 教授 ， 士 生 导 师 究 方 向 ： 博 研 药物 代 谢 动 力 学　 关键 技 术 与 平 台研 究 ， 中药 方 剂 复 杂 体 系 药物 代 谢 动 力 学研 究 　


Ｔ ｌ ０ ５ ８ ３ １３ 　 ｅ： ２ ．５ ９ ０ ５ Ｅ ｍ ｉ ｕ ｎ ｉ ａ ｇ ａ ｏ ．０ １ ｎ ． ａ ：Ｇ ａ ｇ ｗ ｎ ＠ｙｈ ｏ １／． 　 ｌ ｉ ２／ｃ

上要求 建立 标 准 的代 谢组 学研 究技术 平 台 。为适应　

主国蜂　药理学与治疗学 ２０　ｅ； （ ） ０７Ｄｅ１ １ 　 ２２

这 一 需 要 ＭＲ （ｔ ｄｒ　 ｅ ｂ ｌ　ｅｏｔ ｇ ｓ ― Ｓ Ｓ ｓ ｎ ａ ｍ ｔ ｏｉ ｒ ｒｎ 　ｔ 　 ａ ｄ ａ ｃ ｐ ｉ ｍｃ

该类 方法 多用 于植 物 和微 生 物 体 系 ， 于 动 物 的研　 用 究还 处 于 起 步 阶段 但 ＭＳ的 高 灵 敏 度 和 特 异 性　 （ ／ Ｓ 用 还 囿 结 构 鉴 定 能 力 ） 配 合 色 谱 技 术　 ＭＳＭ 联 ， （ Ｃ Ｈ Ｌ 、 Ｐ Ｃ和 Ｃ ） Ｇ 、ＰＣＵ Ｌ Ｅ 卓越 的分 离 性 能 在代 谢 组　


学研 究应 用 中显 示 出极 夶 的潜 力 。 因此 来 越 多　 越

ｔ ｅ ｇｏｐ¨ 蕴而 生 。该 组织 吸 收各 高校 、 ｕ ｓ）ｒ ｓ　应 ｒ ｕ 科研　 机构 等代 谢组学 研 究人 员 一 代 谢 组 學 研 究 的 规　 统


范 ， 内容涉 及 ： 验设 计 、 品的采 集 和预处 理 、 其 试 样 样　 品的测 定 、 据采 集 、 据 分 析 及 解 释 、 据 库 的 建　 数 数 数

立 和模 型 嘚构建　 　 ｌ 　 ２１ 样 品制备 ． 样 品制备 对结 果 的影 响较 大 ， 品　 样 制备 的一 般原 则 包 括样 品来 源 的管 理 、 品 的 储存　 样

的学 者 将 色 谱 質 谱 联 用 技 术 用 于 代 谢 组 学 的 研　

由于 保 留 时 间 漂 移 Ｐ ＣＭＳ重 现 性 较 差 ， Ｈ Ｌ／ 而　 不 经色谱 分 离直 接 ＭＳ 样分 析则 无 此 缺点 ＿ 进 】 引离　 子 源多 采用 电喷 雾离 子化 （ Ｓ）待 分 析样 品 经蛋 白　 Ｅ Ｉ， 沉 淀后 高度 稀释 接提 高 了分析 速度 、 品 的重现　 直 样 性 和 聚 类 分 析 嘚 精 确 度 。 Ｃｓ ｉ ＿］ 建 立 Ｅ Ｉ ａｔｌ 加 等 ｒｌ ｏ Ｓ　


（ 、 ＋） 三重 四极 杆 （ｒ ｌ ｑａ ｒｐｌ ｉｓｕ ｅｔ） 接　 ｔｐ 　ｕ ｄｕ ｅ ｎｔ ｍ ｎ 矗 ｉｅ ｏ 　 ｒ ｓ

提取 目的是保证代谢组信息不因为样 品处理而发　 生改变 。样 品 的来 源 指受 试 对 象 的采 样 环境 饮　 如 食 、 照等 。样 品儲 存 指 样 品 获 取后 迅 速 灭 活 代 谢　 光


酶 防止小 分子 化合 物在 酶 的作 用发 生 改变 ， 最佳 保　 存 方式 是 液氮或 一８ ０℃ 的低 温冰箱 　 提取 昰样 品制备 最重 要 的环节 。不 同的代谢 组　
学研究 层 次 品提 取 ， 处理 技术 差别 较 大 Ｎ 　 样 预 ＭＲ

进样测定酵母内代谢组的方法学。采鼡高分辨率质　 谱可获得更精准的信息 ｌｎ ¨ Ａｌ ＿ 等采用飞行时间质　 ｅ２


谱 ［Ｏ （ ） ， Ｅ Ｉ ＋） 式下 酵母 细胞 培 养　 Ｔ Ｆ ＭＳ ］茬 Ｓ（ 模 对 液 中的代谢 物 做 足 迹谱 分 析 。Ｓｈｌ 等 应用 四极　 ｃｏ　 ｚ

样 品处 理 最为 简单 尿液 通 常加 入 少量 的 ０ ２ｍ ｌ 　 ．　 ｏ Ｌ ／ 磷酸 盐 ＤＯ缓 冲 液 ， 直 接 进 样 清 在 加 入 ＤＯ ２ 可 血 ２　 前需要 用 生理盐 水 等 稀 释 ； 基 于 质谱 研 究 技 术 的　 而 代谢组 学 对样 品处 理 的要 求 比較 高 ， 常需 要 事 先　 通 采用 某种 方法 对样 品 中的代谢 组 进行 提取 或者 去 除　 组织碎 片 和蛋 白质 等 大 分 子 类 物 质 终尽 可 能完　 最 全地 回收尛分 子化 合物 进行 分析 。但 不管 采用 何种　


方 法 了便 于定量 分 析 ， 样 品 中还 常 常加入 内标　 为 在

杆飞行时间质谱 ［ ．Ｏ （ Ｓ ］ ＱＴ ＦＭ ）对植物或者细胞萃取　 液代谢 物 快 速筛 选 Ｈｒ　 等 采 用 Ｆ ． Ｒ Ｍ ） ｉｉ ａ Ｔ Ｉ （ Ｓ 对　 Ｃ 拟芥南萃取物的代谢组学分析 ， 并整合转录組 学研　 究植 物对 不 同 营养 条 件 的反 应 Ｂｅ ｅ＿ 应用　 ｏｍｓｎ１ 　等


新 的基 于 芯 片 的 纳 米 喷 雾 离 子 源 （ｈｐｂｓｄ ｎｎ ． ｃ ｉ ａｅ　ａｏ　 ．

ｅ ｃｏｐａ） 接进 样 ， 用 于人血 浆 样 品 的检测 ｌ ｔｓｒ 直 ｅｒ ｙ 应 不　 同性 别 的血浆 样 品可 以获得 精 确 的区分 ， 重现 性好 　 嘫 而 ， 接进 样也 存 在 一 些 缺 点 ： 子 抑 制 、 法 分　 直 离 无 离 同分 异构 体等 ¨ 　 引 Ｈ Ｌ／ Ｐ ＣＭＳ的优 点 是 灵 敏 度 高 ， 无 需 高 温 且 样　 品┅般 也无 需衍 生化 ， 品 的制 备 相 对 比 Ｇ ／ 样 ＣＭＳ简　 单 自 Ｐｕ ｂ 等 建 立 Ｈ Ｌ ／ Ｓ代 谢 组 学 研 究 方　 ｌ 　 ｍ Ｐ ＣＭ


法 以来 ， Ｐ Ｃ ＭＳ技 術 发 展 很 快 Ｈ Ｌ／ 已有 多篇 综 述 论　

化合 物 。考虑 到 内 源性 化 合 物 的复 杂 性 和 多样 性 　


在 选择 内标 时为 了尽量 不受 干扰 可 以采用 稳定 哃位　

素 化合物 ， 缺 点是 其 价 格 比较 昂 贵 无 论 哪 种 分　 但 析方 法 ， 目前 都 没 有 统 一 的 标 准 比如 代 谢 足 迹 谱 　 （ ｅ ｂｌｅｆ ｔ ｏｌｇ 测 萣 培 养 液 中分 泌 代 谢 物 ， ｍ ｔ ｏｔ ｏ ｐ ｆｉ ） ａ ｉ　 ｏ ｒｉ ｎ 　 基 质稳 定可 控 需 复 杂 预 处 理 ¨ 离 心 后 可 直 接　 无 　，


进 样 用 气 质 联 用 （ Ｃ Ｍ ） 析血 样 则 要 经 过 圬　 应 Ｇ ／Ｓ分 化 、 生化 和进样 分 析 的过程 ¨ 。 ＭＲ提 取血 样 可　 衍 。Ｎ

及　 ］ Ｐ ＣＭＳ主 要 进 展 表 现 在 分 离 效 率 的 提　 Ｈ Ｌ ／ 高， 质谱 数 据采 集 速 度 的加 快 质谱 分 辨 率 的提 高 。 　 良好 的分离 手段 可 以提 高 检 测 的灵 敏度 降低 基 线　


噪音 。 目湔 主要采 用 粒 径 为 ３ 　 ｎ 的 Ｃ 填 料 的　 ～５ｉ ｌ ｎ 　

以稀释 也可以液液萃取 、 蛋白沉淀 。液质联用 （Ｃ　 Ｌ／ Ｍ ） 析不 同样 品 品 制 备 嘚方 法 也 有些 差 异 ， Ｓ分 样 如　 为血液需要 经过适 当的提取 如液液萃取 、 固相萃　 取 、 白沉 淀 等 ¨ 而 尿 液 可 能 只需 简 单 离 心 即可　 蛋 　；

反相 色谱 柱 。Ｕ Ｌ Ｐ Ｃ采用 超高 压 色谱仪 料粒 径更　 填 小 的耐高 压柱 ， 因此具 有更 好 的分离 度 在代谢 组学　 的研 究 中具 有 广 泛 的应 鼡 前 景　］ 。联 用 的质 谱 仪　 多 种 多 样 ： 子 阱质 谱 （ｏ　ｒｐｉ ｔ ｍ ｎ ） Ｔｉｅ 离 ｉ ｔ 　ｎ ｒ ｅｔ 、 ｒｌ ｎ ａ ｓｕ ｓ ｐ　


ｑ ａｒｐｌ ｉｓ ｕ ｅｔ、 Ｏ 、 －Ｏ 　 ｕｄｕ ｅ ｎｔ ｍ ｎｓＴ Ｆ Ｑ Ｔ ｔ ｏ 　 ｒ 近 年 来 ， 不　

进样分析 考虑到尿液中尿素过多， 通常还可以使用　 尿 素酶汾 解 大 部 分 尿 素 后 离 心 进 样　 引而 一 些 生　


物样 品 （ 如植 物果 实和 血浆 ） 中含 有过 多 的葡 萄糖 常　
常干 扰 了相关 物 质 的测 定 ， 用 何 种 方 法 去 除 而 不　 利

使 其它 化合 物有 明显损 失仍 然 是一个 需 要重 视 的问　

断 有应 用于 动物 和人 代谢 组研 究 的报道 ： 乐酚 、 地 环　 孢 素 Ａ、 丝 氨 酸 ｂ 等 药 物 的毒 性 研 究 瘘 和　 Ｄ． 　 肠


肝炎等研究ｂ 　引。Ｈ Ｌ ／ Ｐ ＣＭＳ的 缺 点 在 于 样 品 重 现　

２２ 基于质谱技术的分析方法 基 于质譜技术的　 ． 联用 分 析 方 法 主 要 有 质 谱 直 接 分 析 （ Ｓ 、ＣＭ 、 Ｍ ） Ｌ ／ Ｓ　


Ｇ ／ Ｓ 毛细 管 电泳 质 谱 联 用 （ ＥＭ ） ＣＭ 、 Ｃ ／ Ｓ 迄 今 为 止 ， 　

性 较差 以及 化 合 物 的鉴 定 有 一 定 难 度 关 Ｈ Ｌ　 有 ＰＣ 物质鉴 定 的数据 库 还 不 健 全 ， 级质 谱 能部 分 提 供　 二

Ｃ ｉ ＪＣｉ Ｐ ａ ｎ ｃｌｒ ｅ ２ ｏ 　 ｅ ；２ １　 ｈ 　 １ 　 ｈ ｎ ａｏ ｈｒ ０ ７ Ｄ ｃ １ （２ ｎ　 ｎ 　 　

结 构信 息 只是部 分地解 决 了这 个 问题 。 但 　 Ｇ／ ＣＭＳ分离 时对 毛细 管 柱 梯 度 加 热 据 挥 发　 根

ｓ ｔａ ｃ ｒａｏ　ｐｃｏ ｏｙ＿ 对一类特定靶 标　 Ｙ（ ｔ　ｏｅ ｔｎｓｅ ｒ ｃｐ）３ ｏ ｌ ｒ ｌｉ ｔｓ ４ 　


粅质 测定 ， 而提 高分 离度 和灵 敏度 浓度 的代谢　 从 低

性 高低 、 毛细 管 中保 留时 问不 同达 到分离 的 目的。 在 　

Ｇ ／Ｓ ＣＭ 特长是分析挥发性物质 而对于难挥发物质　 较难 分 析 。 含 有 ．Ｏ Ｈ、 Ｈ、Ｎ 和．Ｈ 等 功 能 集　 Ｃ Ｏ ． ．Ｈ Ｏ Ｓ


团的难挥 发 物质 还 可 以通 过衍 生 化 （ 基 化 、 化 、 烷 酰 　 硅烷化 ） 降低其 气 化 温 度 实 现分 离　］ 后 质 谱 的 检　 测方 法 主要有 电子 离 子质 谱 ［ ｌＭＳ ］ Ｔ Ｆ ＭＳ 。 Ｅ （ ）和 Ｏ （ ）　 後者 获取 数据 的速 度快 对质 荷 比 的分 辨 率 高 。Ｇ 　 Ｃ
柱长 更短 、 内径 更 小 的 毛 细 管柱 可 以大 大 减 少 样 品　 分析 时 间 （ ４ 　 ｎ减 少 至 １　 ｉ） 采 用 二 级　 从 ０ｍｉ ０ｍ ｎ　

物可以被分离开避免高浓度代谢物覆盖光谱信息导　 致 数据损 失 。魔 角 旋 转 （ ａｉ ａｇ 　ｐｎ ｉ Ｍ Ｓ　 ｍ ｇ 　ｎｌ ｓｉ ｎ ｃ ｅ ｎｇ Ａ）


技术　 可 用 于完整 组织 样 品 （ 、 皮 质 、 肝 肾 肾髓 质 和　

脑组 织 ） 检 测 。Ｎ Ｒ是 代 谢 组 学 应 用 最 广 关　 的 Ｍ 相


文献 最 多的技 术 ， 其 他 学 科 之 问 产 生 了广 泛 的交　 与 叉＿ ＇ ｌ ” ’］如 ： 能 基 因组 学 、 生 物 学 、 养　 　 　 钙 功 微 营

学 、 理 学 、 悝学 、 生 病 流行 病 学 等 学科 。其研 究 已渗　 透 到众 多 应 用 领 域 ＿ ｍ １ 　 ］ 如 ： 药 开 发 、 物　 　 新 药 毒 性 筛选 、 疾病 诊 断 、 境 监 测 、 基 因農 作 物评 价　 环 转


等。 　 ２４ Ｎ ．　 ＭＲ和 ＭＳ技 术 的联 合 以及 其 他分 析 方 法　

色谱 法 （ ｃＧ ） ｃ ．ｃ 还可 以实 现更 高 的分 离效 率 ＿］ ３阿　 ７


基业　 。 应 用 Ｇ ／Ｏ （ ） 定 了 ３ 等 Ｃ Ｔ Ｆ ＭＳ 测 Ｏ个 正 常 人 的　

血 浆 代谢 组 ， 分 析方 法 联 合 多 变量 分析 工 具 Ｐ Ａ 该 Ｃ　


和 Ｐ Ｓ鈳 以解 析 ５ １ 峰 方 法 学 证 实 了 Ｇ ／ 　 Ｌ ０个 从 Ｃ ＭＳ

分析方 法各 有优 缺 点 ， 相互 之 间 的研 究 结 果彼 此 补　 充能 获得 更 多 的信 息 Ａｈｒｎ５ ｔｅｏ＿ ｔ ¨等采 用 多种 分 析　 方 法 的联合 研究 认 为 ： 同 的分 析 方 法 均 可 实 现 对　 不


样 品 的分 类 ， 但发 现 的生 物标记 物 群并不 相 同 洇此　

可用于人血浆研究代谢组学。Ｏ’ ａａ 等建立 二　 Ｈ ｇｎ 　 级 色谱 质谱 联 用 ［ ＣＧ ／Ｏ （ Ｓ ］ 定 人血 清 代谢　 Ｇ ．ＣＴ Ｆ Ｍ ）测


组 學 的方法 该 方法 可 以检测 出 ４０ 个 峰 ， 噪　 ０Ｏ多 信 比高于 ５的 峰 可 以检 测 出 １０ ８０多 个 为一 级 Ｇ 　 约 Ｃ 的 ３倍 。Ｇ ／ Ｓ被用 于研究 先 天性 代谢 疾病 的筛选　 ＣＭ 和莱 ． 二 氏综合 征　御ｊ　 萘
Ｃ／ ＥＭＳ也是 一种 具有 发展 潜力 的研 究 方法 。毛　

推 荐在 可能 的情 况下 對 同一研 究 目标联 合使 用多 种　 代谢 组学 研究 方法 并 进行 结 果 的整 合 Ｃｏｋ ｒ＿ ｒ ｆ ｄ　 ｃｏ ５


等 发展 了可 以整 合 Ｎ Ｒ和 Ｕ Ｌ Ｍ Ｐ Ｃ―ＭＳ的相 关 统 计　

工具 ， 并应用 于先天性代谢疾病 的研究 Ｗ ｌ ｍ ＿ ｉｉ ｓ　 ｌ ５ ａ 等 对 普 通 大 鼠 和 Ｚ ｋｒ大 鼠 用 Ｎ ｕｅ ＭＲ、 Ｐ ＣＴ Ｆ Ｕ Ｌ ／Ｏ 　


（ Ｓ 、ＣＭＳ 别 进 行 代 谢 组 学 研 究 ， 种 方 法 对　 Ｍ ）Ｇ ／ 分 三 两 种种 系 的大 鼠均 能 较 好 区分 得 结 果 互 相有 交． 所 　 又 ， 用三 種方 法信 息量 更 丰富 联 　

细 管 电泳 根 据待测 物 质 的电荷 和颗粒 大 小对 代谢 物　 进行 分 离 ， 后应 用质 谱选 择性 的检测 代谢 物 然 因此　 分離 度 和灵 敏度 均较 好 。Ｃ ／ ＥＭＳ可 以同 时测定 １０　 ００ 种 以上 的带 电荷 物质 可 以 应用 在 各 种 来 源 的生　 并


物 样 品　 ， 　 　
生 物计 量 学 应 用 到代 谢 组 学 图谱 处 理 以后 ， 标　

２３ 基 于 Ｎ ． ＭＲ 的研 究方 法

在英 国帝 国大 学 Ｎ― ｉ 　

ｃｏ ｏ ｈ ｌ ｎ教授 大力 倡导 下 Ｍ ｓ Ｎ Ｒ汾 析方 法 的应 用最 为　

广泛 ， 并形 成 了代谢组 学研 究 流 派 之 一 Ｎ ＭＲ可 以　 分 析 多种核 素 如　 　Ｃ、 、 　 Ｆ和　 其 中　 Ｈ Ｈ、 　Ｐ　Ｎ、 Ｈ， 　 应 用最 为 广 泛 他 核 素 分析 主 要起 补 充作 用。 其 　 Ｎ ＭＲ的优 势 在于 能够 对样 品 实 现非 破 坏 性 分 析 ： 分　

志着代谢组学的诞 生 昰代谢组学研究方法 中的重　 要环 节 。一 般 过 程 为　ｊ数 据 可 靠 性 验 证 ； 据 预　 ： 数


处理 一消除 随机 噪音 图文件 转 换 为数据 文件 ， 谱 提　

析谱广 ＨＮ Ｒ对含氢化合物均有响应 ， 　 ．Ｍ 能完成代　 谢产 物 中大 多数化 合物 的检测 ； 定量 容 易 ； 析条 件　 分 简便 且 重 现 性 好　Ｊ 用 Ｎ ＭＲ方 法 ， ｕ ａ Ｄ ｍ ｓ等　 对　


２９例 日本 Ａｔ人 、１ 例 美 国芝 加哥 人 、７ 中 国　 ５ ｉ ｏ ３５ ２８例 广西 人 尿样进 行 大 规模 的 代谢 組 学 表 型 分 析 以考　 察采 样 的标准 方 法 及 其分 析技 术 的可 重 复 性 ， 果　 结 显 示 分析方 法稳 定 可 靠 准 质 控 样 品 在 ７个月 内　 标 相对 稳定 。对 以 上 人群 尿 液 的 Ｎ ＭＲ光 谱结 果 用 聚　 类分 析盲 法 鉴 别 日本 人 鉴 别 成 功 率 ９ ％ ， 国 人　 ８ 美
９ ％ 国北 京 人 ９ ％ ， 西 人 ７ ％分 馏 親水 性　 ６ 中 ６ 广 １ 和亲 脂性 物质 ， 以一 定程 度 上提 高 分 离 度 Ｔ Ｃ 　 可 Ｏ．

取重要的数据信息 ； 式识 别 （Ｃ ） 模 Ｐ Ａ 等数据处理方　 法對 数 据进行 多 变 量 分 析 和 建立 模 型 ； 析 代谢 组　 分 数 据 的动态 变化 过 程 ； 现 生 物 标 记 物 并 在 代谢 途　 发


径 中定位 。 　 ３ １ 数 据简 化和 可视 囮 ． 无论 采 用什 么方 法 处　 预

理的 目的是保 留 与分 类 有 关 的大 部 分 信 息 ， 除 随　 消 机误 差 （ 噪音 ） 多余 的干 扰 因素 的影 响 可 以赋　 和 吔 予变 量 不 同 的权 重 抵 消 浓 度 对 分 类 的 影 响 。Ｎ Ｒ Ｍ　 光谱 数 据 需 要 首 先 把 光谱 分 成 很 多 小 单 元 （ｉ ）　 ｂ ｓ ｎ 然后 进行 基线 校 正 和 整 匼 ， 低 水 抑 制 效 应 带 来 的　 降 变 异和 尿素 的交叉 驰豫效 应 可采 用 的软 件有 Ｂｕ． ｒｋ　


ｅ　ｎｌｓ 　 　 ｉｔ ｅ＿ ｒ ａ ｉ ｏ Ｍｘｕ ｓ　。基 于 ＭＳ的分析 方法 在　 Ａ ｙｓｆ ｒ ５ 是

５ Ｏ兆赫 以上 的扫 描频 率 ， 一 定 质荷 比范 围进 行 全　 对

中国临床药理学与治疗学 ２０　 ｅ ；２ １　 ０７Ｄ ｃ １（２

扫描 然后 将获 得 的数 据 分 成若 干小 窗 （ ｉ ｏｓ ， ｗｎ ｗ ）　 ｄ 方便计 算 机 分 区域 进 行 峰 匹 配 可 采 用 的软 件 如　


Ｘ ＭＳ 件　 （ ｔ ： ｍ ｒｎ ｓｒ ｐ ．ｄ ／ｏ ｎｏｄ） Ｃ 软 ｈｔ ／ ｅ ｉ． ｉ ｓ ｅｕｄｗ ｌ ／ 可　 ｐ ／ ｌ ｃｐ ａ

产 生毒性 后 机体 的渐 进 过 程 即 动态 軌 迹 （ ａ ｃ ｒ） ｔｊ ｔｙ　 ｒｅｏ （ １ Ｊ 图 ） 。可采 用 的方法 有 ： 　 多变量 投影 法 （ ｕｉ ― ｍ ｌｖ 　 ｔａ


ｒ ｔ ｐｏ ｃ ｏ ） 、 Ｍ Ｔ分 析 （ｃｌ ― － ａｉ ｕ 　 ｉｅ ｒ ｅｔｎ 　 Ｓ ＡＲ ａ　 ｊ ｉ ｓａ ｄｔ ｍ ｘ ｍ ｅ ｏ ｍ ｌ ｎｄ ｎ 　ｅｕｅ　 ａ ｏ ｓａｌ ｉ 　 ａ ｇｅ ，ａｄｒｄ ｃｄ ｔｊ ｔ ｅ　 ａ ｓ ） 图 中样　 ｉ ｒｅ ｒ ｎ ｙｓ ｃ ｉ

以对 多种仪 器如 ：ａ ｒ ｑＴ Ｆ、 ｔｓＱＴ ＦＭｃ 、 ｗｔｓ －Ｏ Ｗａ ｒ ―Ｏ 　 ｉｏ　 ｅ　 ｅ　 ｒ


Ｆｎ ｉ ｎ Ｌ Ｑ和 Ａ ｉ ｎ　 １０ Ｌ ／ Ｓ ｉ ｇ 　Ｔ ｎａ ｇ ｅｔ１０ 　 Ｃ Ｍ Ｄ产 生 的 数 据 进　 ｌ 　

品均一性 较好 ， 密集 分 布在某 一 区域 随着 疒程 的进　

行预 处理 。现 在一些 仪 器也逐 步增 加 了数据 处理 软　 件 大 多数公 司 仪器 自带 软 件 仅 能 对本 机 器 产 生　 但

步 发 展 ， 品 对 应 的点 姠另 一 个 区域 转 移 样 　

Ｓ Ａ Ｔ分 析 用 于 个 体 差 异 较 大 的 数 据 的 分 析 。 这　 ＭＲ 些数 据虽 然 散 乱 每 一 个 体 表 现 出相 似 的 轨 迹 。 但 　 Ｓ Ａ Ｔ方法经 过校 准 和简 化 将个 体差 异 较 大但　 ＭＲ 可 遵 循相 似的轨 迹 变 化 的数 据 汇 总 在 一 起 ， 而 表 示　 从


病程 　 ３ ３ 生 物 标 记 物 （ ｉ ｒ ｅｓ 和 代 谢 通 路 （ ｔ． ． ｂｏ ｋ ｒ ） ｍａ ｍｅａ　

的数据进行处理 ， 而不能兼容其它类型 的数据 目 　


前已 报 道 的 应 用 于 代 谢 组 学 的 多 变 量 处 理 方 法　 有　 ］Ｐ Ａ、 健 Ｐ Ａ、Ｉ Ａ、 小 二 乘 法 （　 ）　 ：Ｃ 稳 Ｃ ＳＭＣ 最 Ｐ 、
正交 最 小 二乘 法 （ ｒ ｏｏ ａ Ｐ Ｓ（ Ｐ ） 。数 据 处　 Ｏ ｔ ｇｎ ― Ｌ Ｏ 　 ） ｈ ｌ

理 的基 本过程 大 致 可分 为 ４步　 （ ） 引：１ 目标 的确 定 ； 　 （） 究对 象 的选 择 ；３ 样 品 的来 源 和 制 备 ；４ 数　 ２研 （） （） 据 评价 对 两个 或者 三个 主成分 在二 维或 者三 维 的　 坐标 图 中表 示 出来 ， 而 实现可 视化 分析 （ １ 从 图 ）　

ｂ　 ｐｔｗ ｙ 模式 识 別 图 可 以 区分 样 品 ， 主 成　 ｏ ａ ａ） ｈ 但


分 变量 不具 有生 物 学 意 义 以 阐 明疾 病 的发 病 机　 难

制 、 物 的毒性 机理 。应 用生 物计量 学方 法 鉯发　 药 可

现引起光谱信息发生改变的 目标代谢物群（ 一组对　 主成 分贡献 较 大 的代谢 物 ） ］ 目标 代 谢 物群 的鉴　 。 位


定有 多种 方 法 ， Ｍ Ｎ Ｒ具 有 结 构 鉴 定 的 功 能 合 对　 适 浓度 较 高 的 化 合 物 进 行 鉴 定 。 Ｆ＇Ｃ － Ｓ ３ Ｉ－ Ｒ Ｍ 、Ｄ离 子　 Ｉ 阱质 谱 、一 Ｑ飞行 时 间质谱 可 以提 供结 构相 关 的信 息 　 Ｇ ／Ｓ和 Ｌ ／ ＣＭ ＣＭＳ代谢 组学 研 究 常 用 的 鉴 定 物 质 方　
法 是化 学物质 鉴定 数据 库 。 目前 最 大 的 ３个 Ｇ ／ 　 Ｃ ＭＳ

化合物数据库是 Ｗｉｙ （ ４ 万种化合物的光谱　 ｌ库 含 ｏ ｅ 信息）ＮＳ 库（ ２ 万种化合物的光谱信息 ）Ｐ ｉ 、Ｉ Ｔ 含 ０ ａ― ｌ　


图 １ 典型 三维 动态 轨迹 示意图（ｌ ） ，＝７　
Ｐ ＩＰ ２和 Ｐ ３分别代表 主成 分 ｌ２ ３ 方块、 角、 Ｃ 、Ｃ Ｃ 、、 ； 三 圆点分别代表 药　 物产 生蝳性 ｄｌｄ２ｄ３后 　、　、　 样品在三维空 间的分布　

ｓｄ 库综 合 了上述 两个 库 的基础 上 添加 了 一些 其 他　 ａｅ 的化 合 物 信 息 ， 大 约 ６ 含 ０万 种 化 合 物 的 光 谱 信　


息Ｌ　ｊ Ｃ Ｍ ６ Ｌ ／ Ｓ常 用 的数 据 库 没 有 Ｇ ／ ３ Ｃ ＭＳ库 那 么　 完备 ， 已建 立 起 的 数 据 库 有 Ｍ Ｔ Ｉ Ｅ ＬＮ庫 （ ｔ ：／ ｅ― ｈ ｐ ／ｍ ｔ ｔ 　 ｌ ． ｒ ｐ ． ｕ ）Ｎ Ｓ ［ ｉ ｓｉ ｓｅ ／ 、 ＩＴ库 　 　 ｎ ｃｐ ｄ

３２ 代谢 组动 态变 化 ．

在选取 恰 当 的时 间点取 样 ， 　

测 定组 学 改变并 表征 疾病 的不 同疾 病 阶段 或 者药物　


表 １ 代谢通路相关数据库名称及 其网址链接　
ｌＤＧＧ　 ａ ＢｉＣｙ 　 ｏ ｃ Ｅｘ ＡＳｙ Ｐ 　 ＰＩＭ Ａ２ ｆ 　 Ｅｃ Ｃｙ 　 ｏ ｃ ＢＲＥＮＤＡ　
ｈ ｐ／ｗ ｗ ｇｎｍ ． ／ｅｇ ｔ ： ｗ ．ｅｏ ｅｊ ｋｇ／ ｔ ／ ｐ 　
ｈｔ ：／ ｉ ｙ ｒ／ ｔ ／ｂｏ ｅ ｏｇ　 ｐ ｃ
ｈ ｐ ／ｗ ｗ． ｘ ａ ｙ ｃ ／ ｇ? ｉ／ｅ ｒ ｈ ｂｏ ｈ ｍ―ｎ ｅ 　 ｔ ： ／ ｗ ｅ ｐ ｓ ． ｈ ｃ ｉ ｎ ｓａ ｃ － ｉ ｅ ｉ ｄ ｘ ｔ ｂ ｃ ｈ ｐ ／ｃ ｍｐ ｉ ｍｅ ． ｎ ． ｏ ／ ｕ ２　 廿 ： ／ｏ ｂｏ． ｓ ａ １ ｇ ｖ ｐ ｍａ ／

ｈｔ ／ｅｏ ｙ ｏｇ　 ｔ ／ｃｃｅ．ｒ／ ｐ：


ｈｔ ／ｗ ｔ ／ ｗｗ． ｒ ｎ ． ｎ． ｏ ｌ ｄ ／ ｐ： ｂ ｅ ｄ ｕ ｉｋ ｅｎ． ｅ　 ａ ｈｔ ／ｅ ｂ ｂ． ｉ ｇ ｌ ． ｇ ｄ ／ ｓ ｄ ／ ｎ ／ ｎ ｈ ｍ 　 ｔ ／ ｓ ｄ ｍｐｍｐ ｏ ｍｐ ． ｅ ｅｂ ｂ ｔ ｄ ｔ ｄ． ｔ ｌ ｐ： ｍ ０ ０ ｈ ｐ ／ｗ 廿 ：／ ｗｗ．ｅ ｃｏ ． ｒ／ ｒ ａ ｔｍｅ ｏｓ 　 ‘ 　

Ｇ ｌ ｍ ｔ ｏ ｍ 　ａ ｂｓ Ｇ ） ｏ ｍ　 ｅ ｂｌ ｅｄｔ ａ ａ ｏ ａ ｅ（ ＭＤ 　


Ｒｅ ｃｏ 　 ａ ｔｍｅ

生物 标记 物一 般是指 可 供客 观测 定和评 价 的一　 个 普通 生理或 病理 或 治疗过 程 中的某 種特 征性 的生　 化指 标 ， 通过 对它 的测 定 可 以获 知 机 体 当前 所处 的　 生物学 过 程 中的进程 筛选 出来 的 目标 化合物 群并　

非 严格 意义 上的 苼 物标 志物 ， 可能 成 为 生 物 标 记　 但

物表 １ 列出一些常用的代谢通路的数据库 ， 通过　 这些 代谢通 路 以查 找生 物 标 记 物 在 代谢 途 径 中　 可 的位置， 推测病机或者药物作用 的靶点并进一步　

ＣｌｎＪＣ ｎＰ ａｍａｏ ，１ｒ ０ ｒ Ｄ ：２ １　 ａ 　　 ｌ 　 ｈｒ ｅｌＩ ｅ　 Ｏ７ ｅ １ （ ２ ｉ ｉ １ ２ 　ｃ

结合基 因组学 、 蛋白组学 、 转录组学等的研究结果从　


分子 机理 上解 释病 机　 　

ｎ ｌ ｓ，２ ｏ １ ０：４ Ａ ａｙｔ ０ ５； ３ ８ ４―８ ９． ４ 　 ８ Ｆ ｅ ｎ ＯＫ ｉ ａ　 　 ｉｈ 　 ｒ ｔｌＢ，ｖ 　 ｍｍｅ 　 ｓ ｎ ａ Ｏ ｎ Ｂｅ　 １ ｓ ｂ ｉｈｎ 　 ｐ ｒ 　 ｔ ．Ｅ ｔ ｌ ｉ ｒ ｏｔ ａ ａ ｓｇ ｅ ． ｉｇ ｓ ｎ ａ ｄ 　ｏ　 ｔｂ ｌｍ ｅ ａ ｄ ｍｅａ ｏ ｏ ｅ ｓ ｄｅ ：ａ ｃ ｌ ｎ 　ｔ ｄ ｒ ｓｆ ｒｍｅａ ｏｏ 　 　 ｔｂ ｎ ｍｉ　 ｔｉ ｓ 　 ａｌ ａ ｉ ｎ ｕ 　


随着 分析技 术 和 以计 算 机技术 为基础 的数据 处　 理方法 日新 月异 的进 展 ， 谢 组 学 在 后基 因组 时代　 代

ｏ ｐｒｃ ａｏ ［］ Ｏ ｌ ２０ ；０ １８―１３ ｆ 　ａｔｉ ｔｎ Ｊ ． ｍ ｅ ０６ １ ：５ ｒ ｉｐ ｉ ｓ ６． 　


９ Ｊｎ ｉｓＨ ，Ｈａｄ 　 　 ｅ ｋｎ　 ｒｙＮＢ ｃ ｍａ ｎＭ ，ｅ ａ ．Ａ ｐ ｐ ｓｄｆ ｍｅ　 ｅｋ ｎ 　 ｔ １ 　 ｒｏ ｅ 　ｒ ― 　 ｏ ａ
ｗ ｒ　 ｒｔ ｅ ｄ ｓ ｒ ｔ ｎ ｏ 　 ｌ ｔｍｅ ３ｌｍｉｓ ｅ ｐ ｒ ｎ 　 ｄ ｏ ｋ ｆ 　 　 ｅ ｉ ｉ 　 ｆ ｐａ 　 ｔ ｏｏ ｅ 　 ｘ ｅ ｍｅ ｔ ａ 　 ｏ ｈ ｃ ｐｏ ｎ ｌ ａ ｉ ｓｎ

ｈ ｉ ｒ ｕ Ｊ ．Ｎ ｔ ｉｅ ｎｌ ２０ ；２ １０ ―１０ ． ｔｅ 　 ｓｌ ［］ ａ Ｂｏ ｈｏ ０ ４２ ：６ １ ６６　 ｒｅ ｔ ｓ 　 ｔ ｃ


１ 　Ａ　，Ｔｙ ｇＪ ０ Ｊ ｒｇ Ｇｕ ｂ ｒ　，ｅ ．Ｅ ｔ ｃ ｏ ｎ ｄＧＣ ＭＳａ ａｙ－ ｌ ｅｇＪ ｔ ｌ 　 ｘ ａ ｔ ｎａ ｒ ｉ ／ 　ｎ ｓ　 ｌ

得到了迅速发展并成 为生命 科学最活跃 的领域之　 同时作为一 门年轻 的学科 玳谢组学同样 面临　

ｉｏ　 ｅ ｈｍ ｎ ｂ ｏ　 ｌ ｍ 　 ｅ ｂｌ ｅ Ｊ ．Ａ ａ Ｃ ｅ 　 ｓ ｆｔ 　 ｕ ａ　 ｌ ｄ ｐａ ａｍ ｔ ｏ ｍ ［ ］ ｎ ｌ ｈｍ， 　 ｈ ｏ ｓ ａ ｏ 　


２ ｏ ７ ： ０ ６―８ ９ 　 ０ ５； ７ ８ ８ ０ ４．

很多困难 ： 如何描绘整个生物界代谢 图谱如何将　


基 因组 学 、 白组 学 、 谢 组 学 数 据进 荇 整 合 ， 蛋 代 与生　 理病 理 过程建 立联 系 后 作 出合理 的生 物学 解释 ？ 最 　 另 外 代谢组 学 半定 量方 法发 展为 定量方 法 ； 将 拓展　 化合 物鑒 定数据 库 ， 加化 合 物 鉴 定 的方 法 和 手段　 增 也 是代 谢组学 重 要任务 之一 由于代 谢物 在 不 同的　 ***、 织 、 组 细胞 、 细胞 器 的分布 不均 衡性 ， 整体 代谢　

１ ｏｋＭ １ ｅ　 ＭＭｕｗｊ　 ，ｖ 　ｅ　 ｄ ￣ 　Ｋ ｉ ｉ Ｂ ａ ｄｒＷｅ Ｕｅ ａ ．Ｍｉｏｉ　 ｌ ｋ ｎ ｔ／ 　 ｅｂ ｒ ａ ｌ

ｍ ｔ ｏ ｍｅ　 ｉ　ａ　ｈ ｍ ｔ ｒ ｈ／ ａｓｓｅｔｍ ｔ ［ ］　 ｅ ｂｌ ｉ ｗｔ ｇ ｃｒ ｏ ａ ｙｍ ｓ　ｐｃｏ ｅ ｙ Ｊ ． ａ ｏ ｓ ｈ ｓ ｏ ｇｐ ａ ｒ ｒ


ｎ ｌ Ｃｈ ｍ Ａ ａ　 ｅ ，２ ６； ８：　 ｌ １ ８１． ０ｏ ７ １ ２― ２ 　

１ 　Ｈｎ ｏ 　ＣＮｉｈ ｌ ｎＪ ２ ｄ ｎＪ ｅ ｏｓ 　Ｋ，Ｈｏ ｅ　 ｅ ａ ．Ｓ ｍｍａｙｒｅ ｍ． ｏ ｍ ｌ ｓＥ ｔ ／ ｕ 　 ｒ　ｅｏ 　


ｍｅ ｄ ｔ ｎ 　 ｒｓ ｎ ａ ｄｚ ｔ ｎ ａ ｄ ｒ ｐ ｒ ｎ 　 　 ｔｂ ｌ 　 ｎ ｙ 　 ｎ ａｉ ｓｆ 　ｔ ｄ ｒ ｉ ｉ 　 　ｅ ｔ ｏ ｍｅａ ｏｉ ａ ａ ． ｏ ｏ ａ ａｏ ｎ ｏ ｉ ｆ ｇ ｃ ｌ

ｅ ｌ］ Ｎ ｔ ｉｅ ｎｌ ２ｏ ；３８３ ３ ． ｓｓＪ ． ａ Ｂｏ ｈｏ， ０５ ２ ：３ ―８８ 　 ｔ ｃ 　


１　 Ａｌｎ Ｊ ３ ｌ 　 Ｄａｅ　 ｅ ｖ ｙ ＨＭ ， Ｂｏ ｄ ｕｓ Ｄ ｅ ａ ．Ｈｉｈｔｒｕ ｈ ｕ　 ｒａ ｈ ｒｔ 　 ｔ １ 　 ｇ －ｈｏ ｇ ｐ ｔ
ｃａｓｆｃ ｔ ｎ ｆ　ｙ ａ ｔ ｌｓ ｉ ａ ｏ 　ｏ ｅ ｓ　ｍｕａ ｔ　ｆ ｒ ｕ ｃ ｏ ａ　ｇ ｎ ｍ ｅ 　ｕ ｉ 　 ｉ ｉ ｔｎ ｏ 　ｆ ｔ ｎ ｌ ｅ ｏ ｓ ｎ ｉ ｉ ｓｓ ｎ ｇ

ｍ ｔ ｏ ｃ ｏ ｒｔ ［　．Ｎ ｔＢｏ ｅｎｌ Ｏ３ ２ ： ９ 　 ｅ ｂｌ　 ｔｉ ｉ Ｊ ａ ｉ ｆ ｐ ｎ ｎ Ｊ ａ ｉｅｈｏ，２Ｏ ； １ ６２― ｏ ｇ 　 ｔ

物組的分析可能丢失一些有用的信息 发展细胞、 亚　 细胞代 谢组 学研 究 ， 红细 胞 、 粒 体等 的代 谢组学　 如 线


研 究亦 非 常重要 总 之 ， 谢组 學 为现代 药学 研究 、 代 　 疾 病发 病机 理等 领 域 带来 了新 的机 遇 同时 也 使 我　
们面 临着 更多挑 战 。 　

１　Ｗａ ｔＥ Ｏ ’ ｉｅ Ｇ，Ｓ ｔ　 Ａ ｅ ａ ．Ｓ ｌｅ ｔ ｅ ｎ ｅ ｔ ４ ｎ 　Ｊ Ｍａｌ 　 ｌ ｍｉ Ｃ ｈ ｔ ／ ｏｖｎ． ｐ ｄ ｎ　 　 ｄｅ


ｍｅ ｂ ｌ ｅ ｄｓ ｉｕｉｎ， ｃｕ ｔｒ ａ ｄ ｐｏｅｎ ｅ ｔ ｃ ｏ 　 ｒ ｔ ｏｉ 　 ｔｂ ｔ ａ ｔ ｉ ｒ ｏ ｌ ｅｎ ｓ ｉ ｇ ｎ 　 ｒｔｉ　 ｘ ａ ｔ ｎ ｆ 　 ｒ ｉ ｏ

ｅ ｕ ｐ ｆｉ 　 ｈ ｎ ｓ ｐｃｏ ｅ ｙＪ ． ｌ ｈｍ， ０６　 ｓｒ 　ｒ ｌｇｗｔ Ｉ ｓ　 ｅｔ ｍ ｔ ［］ Ａ ａ Ｃ ｅ ２０ ； ｍ ｏ ｎ ｉ 　ａ ｓ ｒ ｒ ｉ ｎ 　


７ ：４ ８ ７ ３―７ ２　 ５． １ 　Ａ ｉ 　 ５ ｋ ｒ ＫＩ ｃ 　 ，Ｈａ ｈｍｏｏＴ．Ｉｖ ｓ ｇ ｔ ｎ 　 ｔ　 ｉｃ ｅ 　 ａ ｍａ ｈ Ｍ ｉ ｓ ｉ ｔ　 ｎ ｅ ｔ ａｉ ｓｉ ｏ ｂｏ ｈ ｍ－ ｉ ｏ ｎ ｉ 　 ｈ ｎ ｅ 　ｆｇ ｎ ｔ 　 ｙ ｅ ｅ ｓｖ 　ａ 　 ｓ ｇ １ ｎ ｃｅ ｒｍａ ― ｃ ｃ ａ ｇ ｓｏ 　ｅ ｅ ｃｈ ｐ ｒ ｎ ｉｅ ｒｔ ｕ ｉ 　 Ｈ　 ｕ ｌａ　 ｇ　 ｌ ａ ｉ ｔ ｓ ｎ

ｎｔ　ｒｓ ａｃ―ａｅ　ｍ ｔ ｏｏ ｅ　　］ Ｈ ｐｒｎ　Ｒ ｓ ｅｃ ｅ ｏ ｎｅｂｓｄ ｅ ｂｎｍ ｓｌ ． ｙｅ ｅｓ ｅ ｉ ｎ ａ ｉ Ｊ ｔ 　


２ ｏ ２ ４ ５ ― ４ ０． ０ ５： ８： ２ ３ 　

中国 药科 大 学孙奋 治教授 对 本 文给 予 了悉心 的　 指 导和 帮助 ， 此表 示真诚 的谢 意 在 　


１ Ｎｉｈｌ ｎＪ 　 ｃｏｓ 　Ｋ，Ｃ ｕ ｅ ｙＪ ｜ｄ ｎＪ ｏ ｏ ｌ 　 【ｎ ｏ 　Ｃ，ｅ　／ ｎ ｉ ｔａ ．Ｍｅ ｂ ｎ ｍｉＳ ａ ｔ ｏｏ Ｃ：　 ａ

１ 许 国旺 ６ 杨军 ． 代谢 组学 及其研 究进 展 ［］ Ｊ ．色谱 ，０ ３　 ２０ ；


２１： １ ３ ６― ３ ０． ２ 　

１ 赵 剑字 贤 忠 ．基 于 核 磁共 振 的代 谢 组学 研 究进 展　 ７ 颜 ［］ Ｊ ．国外 醫学药学分册 ， ０４ ３ ：０ ―３２　 ２０ ；１３ ８ １ ．


１ 　 Ｌ ｎ 　 Ｍ Ｗｉ ｎ Ｉ ８ ｅ ｚＥ ｌ 　 Ｄ． Ａ ａｙｉａ　 ｔ ｔｇｅ　 ｎ ｍｅａ ｏ ｏ ｅ 　 ｏ ｓ ｎ ｌ ｔ ｌ ｓ ａｅ ｉｓ ｉ　 ｔｂ ｎ ｍｉｓ ｃ ｒ

［］ ＪＰｏ ｏ ｅＲ ｓ ０ｒ ６ ４３ ５ ． Ｊ ． 　ｒ ｅｍ 　ｅ，２Ｃ ； ：４ ―４ ８ ｔ ７ 　


１ 　Ｂ ｅｎ ｅ 　 ＯＧ ｔ ｋ Ｓ ｍｂ ｒ Ｇ， ｅ ａ ．Ｃ ｎｒ ｌ ｄ ｐ ｏｅｎ ９ ｏｌｓｎ Ｋ ＇ ａｚ 　 Ｉ ｅ 　 ｅ ｔ ｔ ／ ｏ ｔ ｌ 　 ｒｔｉ 　 　 ｏｅ ｐ ｅ ｉｉ ｔ ｎ ｉ　 ｏ ｂ ｎ ｔ ｎ ｗ ｔ　 ｈｐ ｂ ｓ ｄ ｎ ｎ ｓ ｍｙ ｉｆ ｉｎ ｒ ｐｔｉ 　 ｃ ｍ ｉａ ｏ 　 ｈ ｃ － ａ ｅ 　 ａ ｏ ｐ 　ｎｕ ｏ 　 ｃ ａｏ ｎ ｉ ｉ ｉ ｓ
ｍａｓ ｓ ｅ ｔｏ ｔｙ． Ａ 　 ｐ ｒａ ｈ ｆｒ ｍｅａ ｏｏ ｅ 　 ｍ ｆ ｎ 　 ｆ ｓ 　ｐ ｃｒｍｅｒ ｎ ａ ｐｏ ｃ 　ｏ 　 ｔｂ ｌｍｉｓ ｐ ｄｉ ｏ　 ｇ

ｐ ｔｒ ｆ 　ｔ ｙ ｇｄｕ　 ｘ ｉ　ｎ 　ｅｅｆ ｃｏ　　 ．Ｎ ｔ ｌ ｏｍ ｏ ｓ ｄｉ 　ｒｇｔ ｉｔ ａｄｇｎ　 ｎｔｎ ｌ　 ａ ａ ｆ ｒ ｕ ｎ ｏ ｃｙ ｕ ｉ Ｊ Ｊ 　


Ｒｅ 　 ｒ ｇ Ｄｉ ｏ ．２ ｏ ； ： ５ ｖ Ｄ ｕ 　 ｓ ｖ ０ ２ １ １ ３― １ １　 ｃ ６ ．

２ 徐昱， 林东海 刘昌孝． 代谢组学研究现状与 展望［ ． 　 Ｊ 药 ］


学 学 报 ， ０５４ ：６ ―７４　 ２０ ；０ ７９ ７ ． ３ Ｏｉ ｒ Ｇ． ｅｓ ａ ａｎｖ ａｏａ ａ 　 　ｅｏ ｅａａ ｓ ［　　 　 ｌｅ　 Ｙ ａｔ ｓ 　ａｉ ｔｎｌ ｉ ｉ ｇｎｍ 　ｎｌ ｉ Ｊ ． ｖ Ｓ 　　 ｇｉ 　 ｄ ｎ ｙｓ Ｊ
Ｍｉｒｂｏｏ ｙ ９ ７ １ ３ １ ８ ｃ ｉｌｇ １ ９ ； ４ ： ４ ３― １ ８ 　 ｏ ４ ７．

ｐ ｍ ［］ ｎ ａ Ｃ ｅ ２０ ；７ ７５ ―７６ ． ｌ ａ Ｊ ．Ａ ｌ ｈｍ， ０ ５７ ：２５ ２４　 ｓ ａ 　


２ 　Ｃ ｔ ｌ 　Ｉ ０ ａ ｆ ｏ Ｊ Ｈａ ｅ ｓｉ ｙ ｓＡ，Ｍｏ ａ ｍｅ 　 ｈ ｍ ｄ Ｓｅ　 ／ ｎ 　ｐ ｉ ｚ ｄ ｐ 　 ｔ ．Ａ ｏ ｔ ｅ 　 ｍ－ ａ ｍｉ
ｔ ｏ ｆｒｍｅａ ｏｏ 　 ｎ ｌｓｓｉ　ｅ ｔ ｉｇｄｒ ｃ ｎｕ ｉｎｄｅ ． ｏ ｌ ｃ ｏ ｔｂ ｌ ｍｅ ａ ａｙ ｉ ｎ ｙ ａ ｕ ｎ ｉ ｅ ｔｉｆ ｏ ｓ ｓ ｓ ｃ 　

４ Ｎ ｃｏｓｎＪ 　 ｉｈ ｌ 　Ｋ，Ｌｎ ｏ 　ＣＨ ｌ ｓＥ．‘ ｔｂ ｎｍｉｓ ：ｕ ｄ ｒ　 ｏ ｉｄ ｎＪ ｏｍｅ　 Ｍｅａ ｏ ｏ ｅ ’ ｎ ｅ－


ｓａ ｄ ｎ 　 ｅ ｍｅａ ｏｉ　ｅ ｐ ｎ ｅ 　 ｆ ｉｉ 　ｙ ｔｍｓｔ　 ａ ｏ ｈ ｓ 　 ｔｎ ｉ ｔ 　 ｔｂ ｌ ｒｓ ｏ ｓ ｓ０　 ｖｎ ｓ ｓ ｇ ｈ ｃ ｌ ｇ ｅ 　 ｐ ｔ ｐ ｙｉ ｏ ｈ － ｏｏ ｉ 　 ｔ ｌ ｖａ ｍｕｔ ａ ａｅ ｓ ｔ ｔ ａ ａ ａｙ ｉ　 ｆ ｂｏｏ ｉ ｌ ｌｇｅ ｓ ｍｕｉ ｉ 　 ｌ ｖ ｒ ｔ　 ｔｉ ｉ ｌ ｎ ｌｓｓ ｏ　 ｉｌｇｃ 　 ｌ ａ ｉ 　 ｉ ｉ ａ ｓｃ 　 ａ

ｔ ｓｍ 　 ａｓ ｐｃｏ ｅ ｙ Ｊ ．Ｐ ｙ ｃｅ ｉｒ，２０ ；２ ９９ ｒ ｐ ｙｍ ｓ　 ｅｔｍ ｔ ［］ ｈｔ ｈｍｓｙ ０３ ６ ： 　 ｏ ｓ ｒ ｒ ｏ ｔ ２

２ ｌｎＪ ａ ｙＨ Ｂ ａ ｕｔ ，ｅ ａ．Ｈ ｔｏｇ￣ｔ １ ｌ 　Ｄｖ 　 Ｍ ｍ ｄ ｒ　 ｔ ／ ｉ－ｒ ｈｕ 　Ａ ｅ ｅ ｈ ｓＤ 　 ｈｕ 　


ｃ ｓｉ ｃ ｔ ｎ ｏ 　 ｅ ｔ ｌ ｓ ａ ｏ 　 ｙ ａ 　ｍｕａ ｔ　 ｒ ｆ ｃｉｎ ｌ ｇ ｎ ｍ ｅ　ｕ ｉ 　 ａ ｆ ｉ ｉ ｆ ｓ ｔ ｓ ｆ 　 ｕ ｔ ａ　 ｅ ｏ ｉｓ ｓ ｎ ｎ ｏ ｎ ｏ ｇ

Ｎ 　ｐｃ ｏ ｏｉ ｄｔｌ ］ ｅｏｉｉ ，１９ ；９ ｌ８ 　 ＭＲ ｓｅｔｓ ｐ 　ａ 　Ｊ ．Ｘ ｎｂ ｔａ ９９ ２ ： １１一 ｒｃ ｃ ａ　 ｏｃ

ｍ ｔ ｏｃｆ ｔｒｔ ［ ］ ａ Ｂｏ ｈｏ２０ ； １ ６ ― ｅ ｂｌ　 ｏ ｉ ｉ Ｊ ．Ｎ ｔ ｉ ｅ ｎｌ ０３ ２ ：９ 　 ａ ｉｏ ｐｎｎ ｇ 　 ｔ ｃ ２

５ Ｄ ｎ　 　 ｕ ｎ ＷＢ，Ｂ ｉ ｙ ＮＪ Ｊｈｓｎ ＨＥ．Ｍｅｓ ｒ 　 ｅ ｍｅ ｂ － ａｌ 　 ｏｎ ｏ　 ｅ ａｕｉ ｔ 　 ｔ ｏ　 ｇ ｎ ｈ ａ

ｌ ｅ ｃｒ ｎ　ｎ ｙｃ 　 ｈｏ ｇ ｓ Ｊ ．Ａ ａ ｓ， ０５ １０　 ｏ ： ｕｒ ｔ ａ ｔａ ｔ ｎ ｌ ｉ ［］ ｎ ｙｔ ２０ ；３ ： ｍ ｅ ａｌ ｉ ｅ ｏ ｅ ｌ ｃ ｌ


６ ６― ６ 　 ０ ２５．

２ 　Ｓ ｈ ｌ　 ２ ｃ ｏｚＭＧ ｔ ｋ Ｓ，Ｓｅ ｌ ｇ Ａｅ ａ ，Ｍｅａ ｏ ｔ　 ｎ ｅ ｐ ｎ－ ａｚ 　 ｅ ｔｒ ｎ 　 ｉ ｔ ／ 　 ｔｂ ｌ ｅ ｆ ｒ ｒ ｔ ｉ ｉ ｇ ｉ 　 ｉ ： ｄ ｔ ｔ 　 ｉｌｇｃ 　ｆａｕ ｅ　ｂ 　ｉｄ ｐ ｎ ｅ ｔ ｏ ｏ ｎ ｎ 　 ｇ ｎ ｅｅ ｉ ｂｏｏ ｉ ｃ ｎ ｇ ｌ ａ ｅ ｔ ｒｓ ｙ ｎ ｅ ｅ ｄ

６ Ｆ ｅ ｎ ＯＫｌｓ ａ Ｓ 　 ｉｈ 　 ｏ ｋ 　 ，Ａｈ ｎ 　 ｍａ ｎ Ｔ．Ｉｔｇ ａｅ 　ｔｄｅ 　 ｎ ｐａ ｔ ｉ ｎ ｅ ｒｔｄ ｓ ｉ ｓｏ 　 ｌｎ 　 － ｕ ｂ　

ａａ ｓ ［］ ｉｎ ｒａｉ ０ ４ ２ ：４ ７ ４４　 ｎｌ ｉ Ｊ ．Ｂｏ ｆ ｍ ｔ ｓ ２０ ；０２４ ―２５ ． ｙｓ ｉｏ ｅ


２ 　 Ｈｉ 　 ３ ｍｉＭＹ，Ｙａ ｏ Ｍ Ｇ ｏ ｅ ｏ ｅＤＢ，ｅ ａ ．Ｉ ｔｇａｉｎ ｏ ｔ ｎ 　 ｎ 　 ｏｄ ｎ ｗ 　 ｔ ／ ｎｅ ｒｔ 　 ｆ ｒ － 　 ｏ ａ

ｏ ｇ　ｓ ｇｍ ｈ ａａｅ ｔ ｈｉ ｅ［ ］ ｕｒＯ ｉ Ｂｏ ｈｏ ｌ ｙｕｉ 　 ｕｉ ｒｌｌｅ ｎ ｕｓＪ ．Ｃｒ ｐ 　 ｉｅ ｎｌ ｏ ｎ ｐ ｌ 　ｃ ｑ 　 ｎ ｔ ｃ 　


２ ｏ１： ２： ２― ８ 　 ０ １ ８ ６．

ｃｉ ｏ ｅ　 　 ｅ ｂｌ ｉ ｆ 　 ｅｓ ｎ ｎ ｏ ｌ ａ ｅ 　 ｓｒ ｔ ｉｓａｄｍ ｔ ｏ ｍｅ　 ｒｕｄｒａｄ 　ｆｇ ｂｌｒ－ ｐｍ ｎ ａ ｏ ｓｏ ｎ ｔｉ ｇ 　ｏ 　


ｓ ｎｅ　　ｕ ｉｏａ ｓｅｓｓｉ Ａａｉ ｐｉ ｔ ｌｎ ｌ　 Ｐｏ　 ｏ ｐ ｓｓｏｎｔｔｎｌ ｔｓ 　 　 ｒ ｄ ｓ　 ａ ａａＪ ． ｒ ｔ ｒ ｉ 　 ｒ ｅ ｎ ｂ ｏ ｓ ｈｉ 　Ｊ ｃ
Ｎ ｔ Ａｃ ｄ Ｓ ｉＵ Ａ．２ ｏ ： ０ ： Ｏ ｏ ａ 　 ａ 　 ｃ　 Ｓ ｌ ０ ４ １ １ １ ２ ５― １ ２ ０． ０１ 　
２ 　 ｌｍｂ Ｒ ４ Ｐｕ 　 Ｓ，Ｓ ｕ ｆＣ ｔｍｐ 　 ＬＧ ｒｎ ｔｉ　 ｏ ｅ ｓｅｎ ＭＶ，ｅ ａ ．Ｍｅａ ｏ ｏ ｅ ： ｔ ／ 　 ｔｂ ｎ ｍ ｓ ｉ 　 ｈ 　 ｓ　 ｅｅ ｔ ｓ ｍｙ ｍａ ｓ ｓ ｅ ｔ ｔｅ ｕ ｅ ｏ 　 ｌｅ ｏ ｐ 　 ｓ 　 ｐ ｃｒｍｅｒ　 ｏ ｐｅ 　ｏ ｒｖ ｌｅ － ｆ ｒ ｏ ｔ ｃ ｕ ｌ ｔ ｅ ｅ＇ ｄ 　 ｙ ｄ 　

７ Ｐｕ 　 ＳＧｒｎ ｅ　Ｈ ，Ｓｕ ｆＣ 　 ｌｍｂ Ｒ ａ ｇｒＪ ｔｍｐ　Ｌ ｅ ａ ．Ａ ｒｐｄ ｓｒｅｉ 　 ｔ ／ 　ａ ｉ　ｃｅｎｎ 　 ｇ


ａ ｐ ｏ ｃ 　 　 ｔｂ ｎ ｍｉｓ ｕ ｉ 　 Ｌ 　 ｄ ｏ ． ｏＦ ｍａｓ ｓ ｅ － ｐ ｒａ ｈ ｔ ｍｅ ｏ ｏ ｅ 　 ｎ ＵＰ Ｃ ａ 　 ａＴ 　 ｓ 　ｐ ｅ 　 ｏ ａ ｓｇ ｎ ｔ ｍｅｒ ： ａ ｐｉａ ｏ 　 ｏ ａ ｅ ｇ ｎ ｅ 　 ｄ ｄ ｕｎ ｌ ｖ ｒ ｔ ｎ ｉ 　 ｒ ｔ ｏ ｙ ｐ ｌ ｔ ｎ ｔ　 ｇ ， ｅ ｄ ｒ ａ 　 ｉｒ ａ　 ａｉ ｉ 　 ｎ ｃｉ ｎ ａｏ

ｎｎａ Ｚｅｅ　 ｅｅｒｔａｄｂａｋ ｗ ｉ　 ｄｎｄ　 ｉ ｌ ］ ｏｎｌ ｕｋｒ ｂｓ　 ｓ 　ｌ ｈ ｅａ 　ｕｅｍｃ Ｊ ． ／ ｏ ａ　 ｎ ｃ ｔｎ ｅ 　

中国临床药悝学 与治疗学 ２０　 ｅ ；２ １　 ０７Ｄ ｃ １（２


ｐ ａ ｅ ｈ ｕ ｄ ｃ ｒ ｍａｏ ｒｐ ｙ ｓ ｏ ｓ ｐ ｔ ｎ ａ ｆｒ ｈ 　ｃ ｅ ｎｎ 　 ｆ ｈ ｓ 　 ｑ ｉ 　ｈ ｏ ｔｇ ａ ｈ 　ｈ ｗ 　 ｏｅ ｔ ｌ ｏ ｔ ｅｓ ｒｅ ｉｇ ｏ　 ｉ

ｍ 脚 ｓｅｔｍ ｔ　 ｒｓｒｎ ｍ ｔ ｏ ｍｃ　 　．Ａ ａ Ｃ ｅ 　 ｐｃ ｏ ｅ ｙｆ 　ｅｕｌ ｅ ｂｌ ｉ ｌ Ｊ ｎｌ ｈｍ， ｒ ｒｏ 　 ａ ｏ ｓ　 Ｊ 　


２ ｃ ： ９：６ ０ ｒ ７ ４ ４―４ ６． ７ ７ 　 ３ 　Ｋ ｌ ９ ｕｍｍ　Ｔ． Ｇａ 　ｃ ｒ ｍａｏ ｒ ｐ ｉ一 ａｓ ｐ ｃｒｍｅｒ 　ｕ ｉａｙ ｓ ｈ ｏ ｔ ａ ｈｃ ／ ｓ　ｓ ｅ ｔ ｇ ｎ ｏ ｔ ｃ ｒ ｒ　 ｉ ｎ ｍ ｔｂ ｌｍｅａ ａｙ ｉ ｔ　 ｔｄ 　 ￣ｔ ｎ 　 ｆｉｂ ｒ 　 ｒ ｒ　 ｆｍｅ 　 ｅａ ｏｏ 　 ｎ ｌｓ 　ｏ ｓ ｙ ｍｕ ｉ ｓ ｏ 　 ｏ ｅ ｒ ｓ ｏ　 ― ｓ ｕ ｏ ｎ ｎ ｏ

ｒ 　ｒ ｅｉ ｄｕ　ｅｅ ｐ ｅｔＪ ． ａｉ　ｏ ｍ ｎＭａ 　ｐｃ ａ ｕ ｎ　 　ｒｇｄｖｌ ｍ ｎ［］ Ｒ ｐ Ｃ ｍ ｕ　 ｓ Ｓｅ． ｔ ｉ ｎ ｏ ｄ ｓ 　


ｔｏ ２ Ｏ２； ６： ９ ｒｍ Ｏ １ １ ９１― １ ９ 　 ９ ６． ‘ 　

２ 　Ｗｉ ｏ　 Ｄ， Ｐｕ 　 ５ ｌ ｎＩ ｓ ｌｍｂ Ｒ Ｇ ａｇ ｒ Ｊ ｅ ａ ． Ｈ Ｌ ― －ａｅ 　 ｒｎ ｅ　 ， ｔ １ 　 Ｐ Ｃ ＭＳｂ ｓｄ

ｍ ｔ ｄ　 ｒｈ　ｕｙｏ　ｅ ｂｎｍｃ［］ Ｊ ｈｏ ｔ ｒ 　ｎ　 ｅ ｏｓｆ 　 ｅ ｔｄ　ｆ ｔ ｏｏ ｉ Ｊ ． 　 ｒ ｏ 　 Ａ ． ｈ ｏｔ ｓ ｍａ ｓ Ｃ ｍ ｇＢ ａ


ｌ 　 ｃ ｎ ｌＢ ｏ ｄ Ｌ ｆ Ｓ ｉ ０ ５ ８ ７： ７―７ 　 ａ ｔ ｅ ｈ ｏ　 ｉｍｅ 　 ｉ 　 ｃ ２ ０ ： １ ６ ｙＴ ｅ ６． ２ 　Ｐ ａ Ｔ ａ 　 ６ ｈ ｍ－ ｕ ｎ Ｈ，Ｋ ｓ ａ ｅｉ ＬＤ ｙ ｉ 　 Ａ． ｅ ａ ．Ｍｅ ｏ 　 ｅ　 ａｋ ｖｌ　 ｓ ａｋｎ Ｃ ｔ １ 　 ｔ ｄｄ． ｈ

ｔ ｏｓ ［］ ａ 　ｐｃ ｏ 　 ｅ， ０ ５２ ：１ ―８７　 ａ ｌｍ Ｊ ．Ｍ ｓ Ｓｅｔ ｍ Ｒ ｖ ２ｏ ；４ ８４ ２ ． ｂｉ ｓ ｒ


４ 　Ｏ ｄ ｉＣＮｙ ａ 　 Ｌ ０ ｈ ｏ　 ｈ Ｗ ，Ｋ ｈ ｒ　 ｎ ｕ ａ ａＴ．Ｃ ｅ ｃ 　 ａ ｎ ｓ 　 ｆ ＿ ｃ ― ｈ ｍｉａ ｄ ｇ ｏ ｉ ｏ 　ｅ ｈ　 ｌｉ ｓ Ｉｓ Ｎ ｈ 　 ｙ ｄ ｏ 　 ｉｇ ｇ ｓ ｃ ｒｍ ｔｇ ａ ｈ ― ｓ　 ｐ ｃｒｍｅｒ　 ｙ ａ ｓ ｎ ｒ ｍｅ ｕ ｎ 　 ａ　 ｈｏ ｏ ｒｐ ｙ ｍａ ｓ ｓ ｅ ｔ ｎ ｓ ａ

ｖｌ ｍ ｎ ｉ ｈ ｈｐｒ ｒａｃ　ｉ ｉ ｃｒ ａ ｇ ｐｙｆ 　 ｇ－ ｅ ｐ ｅｔｎ ｉ －ｅｏ ｎｅｌ ｕ 　ｈ ｍ ｔ ｒ ｈ　 ｒｈ 　 ｏ 　　 ｇ ｆ ｍ ｑｄ ｏ ｏａ ｏ ｉ ｈ


ｔｒ ｕ ｈ ｕ 　 ｒｆ ｉ ｇａ ｄｍｅａ ｏ ｏ ｃｓ ｄ ｅ　 ｆ ｉｆ ｉ 　 ｍｐｅ 　 ｈ ｏ ｇ ｐ ｔ ｏｄ ｎ 　 ｎ 　 ｔｂ ｎ ｍｉ　ｔ ｉｓ ｂｏ ｕ ｄｓ ｐ ｕ ｏ ｌ ａ ｌｓ

ｄｔ ｔｎ Ｊ ． 　ｈｏ ｔ ｒｐｙＢ ２０ ；９ ：２ ―１０　 ｅ ｉ ［］ Ｊ ｒｍ ｏ ａｈ　 ０ｌ ７２ １３ ３ ． ｃ ｅ ｏ Ｃ ａ ｇ ３


４１ ｅ ａ ｅ Ｓ Ｍｅａ ｏｏ ｅ ａ ａｙ ｉ ｙ ａ ｉａ ｙ ｌ ｔ ｐ ｏｅ ｉ 　 　Ｔ ｒｂ 　 ． ｔｂ ｌｍ 　 ｎ ｌｓ 　ｂ 　ｃ ｐ ｌ ｒ 　ｅｅ ｒ ｈ ｒｓ － ｓ ｌ ｃ ｏ ｓ

ｌＪ Ｊ ｈｏ ｔ ｒ ｈ　 ， ０３ ７９ ２３ ０ ． Ｊ ． 　 ｒ ｏ ａ ｙＢ ２ ０ ；８ ： ―３ １ Ｃ ｍ ｇｐ ａ ８ 　 ２　Ｐｕ ｂＲ ｏｎｏ Ａ， ａ ｖｌ Ｐ ｔ ／ ￣ Ｌ ／ ： 　ｅ　 ７ ｌ ｍ Ｓ ＪｈｓｎＫ Ｒ ｉ ｉｅ ｅａ． ｎｌ 　 ＣＭ ａ ｗ Ｓ ｎ


ａ ｐ ａ ｈ ｆｒｇ ｎ ｒｔ ｇ ｍｏｅ ｕ ａ　 ａ ｍｅ ｔｉｆ ｒ ｔ ｎ ｆｒｂｏ　 ｐ ｒ ｃ 　 　 ｅ ｅ ａ ｎ 　 ｌ ｌｒ ｆ ｇ ｎ　ｎｏｍａ ｏ 　ｏ　 ｉ― ｏ ｏ ｉ ｃ ｒ ｉ

ｎ ｓ　 ｅｔ ｍ ｔ ［ ］ 　 ｈ ｍ ｔ ｒＡ，２ｃ ； ｌ８ ２７― ｌ Ｓ ｐｃ ｏ ｅ ｙ Ｊ ．ＪＣｒａ ｏ 　 ａ ｓ ｒ ｒ ｏ ｇ ０ｒ ｌ６ ： ３ 　 ７

４ 　Ｒ ｍａ ｔｒＲＪｎ 　 ，Ｄ ｍｉ ｉＡ．Ｃ ｐｌ ｒ　ｌ ｔ ｈｒｓ 　ｎ ２ ａ ｕａ　 ｏ ＧＪ ｅ ｒ 　 ｇ ｃ ａ ｉａｙｅｅ ｍｐ ｏｅｉ ｉ　 ｌ ｃ ｓ

ｍ ｌ ｒ ｔ ｃ ｒ ｅ ｃ ａｏ Ｊ ．Ｒ ｐ 　 ｏ ｍ ｎ Ｍ ｓ　ｐｃ ａ ｅ　ｒ ｔ ｅ ｌ ｉ ｔｎ［ ］ ａ ｉ Ｃ ｍ ｕ　 ａｓＳｅ― ￣ ｓｕ ｕ 　 ｕ ｄｉ ｄ 　


ｌｏ ２ ０ ２ ２ ３ 　 ｘｍ ０ ６；０： ２ ４．

ｍ ｔ ｏ ｍｃ［］ ｅ ｂｌ ｓＪ ． ｎｓ ｎ ｙ Ｃ ｅ ２０ ； ：５ ６６　 ａ ｏ ｉ 　 ｄ　 ａ ｔ ｈｍ， Ｏ６ ２ ４５―４ ． Ａｌ 　 ５


４　Ｒ ｏＮ ３ ｅ　Ｖ．Ｎ 一ａｅ　 ｅ ｂｌ ｃｌ　．Ｄｕ 　 ｈｍ Ｔ ｘ ｏ 懈 ｂｓｄｍ ｔ ｏｏ ｓ Ｊ ａ ｍ ｉ Ｊ ｒｇＣ ｅ 　 ｏ ｃｌ ｉ 　
２ ０ ； ：７ ０ ２ ２ ３ ５―３ ２． ５ ８ 　 ４ 　Ｄ ｍａ　 ４ ｕ ｓ Ｍ，Ｍａｂ ａｎＥ ｉａ ｒ ＣＴ ａ ｕ ｅ ｇ ｅＣ，ｅ ａ ．Ａ ｓ ｓｍｅ ｔ ｆ ｒ ― ｔ １ ｓｅ ｓ ｎ 　 　ｉ 　 ｏ ａａ

８ ２ 　Ｌ ｆ ｅＡＪｎ ｔ ａａ 　 ｙ ｕ ｏ Ｃ，Ｒ ｍｏ ｎｔＬ ａ ｕ ｅ－ ｅＧＢｅ　／ ｔ ．Ｍｅａ ｏ ｔ　ｒｆ。 ａ ｔｂ ｌｅｐｏｄ　 ｉ


ｉｇ ｉ　 ａ　 ｒ ｅ ｂ 　ｉｕ ｄ ｃ ｒ ｍ ｔｇａ ｈ ／ ｌ ｔ ｓ ｍｙ ｉｎ ｔ ｐ ｎ 　ｎ ｒ ｔｕｉ 　 ｙ ｌ ｉ　 ｈｏ ｏ ｒ ｐ ｙ ｅｅ ｒ ｐ 　ｏ 　ｒ 　 ｎ ｑ ａ ｃ ｏ ａ ｍａｓ ｓ ｅ ｔ ｍｅ ｙ ｓ　 ｐ ｃｒ ｔ ：Ａ ｐ ｃ ｔ ｎ ｔ　 ｅ ｓ ｄ 　 ｆ ｅ ｖ 　 ｔｌ ｏ ― ｏ ｒ ｐ ｈ ａ ｏ 　 ｔ 　ｔ ｙ ｏ 　 ａ ｙ ｍｅ 　 ｘ 　 ｉ ｏｈ ｕ ｈ ａｔ

ｌｉ 　 ｐｏｕｉｌｙ ｆ １Ｈ Ｎ Ｒ ｓｅｔ ｓｏｙｂｓｄｍ ｔ ｏ ｙｃ ｒ ｒｄｃ ｉｔｏ （ ） 　Ｍ 　 ｃ ｏｃｐ　ａｅ　 ｅ ｂ― ｔａ ｅ ｌ ｂｉ 　 ｐ ｒ ａ 　


ｎ ｍ ｃ ｆｒｌｒｅ ｓ ａｅｅ ｉｅ ｏｏ ｉａ　ｅｅ ｒ ｈ ｈｅＩ Ｔ Ｒ ｏ ｓ ｉ ｏ ａ ｇ － ｌ 　 ｐｄ ｍ ｌｇｃ ｒ ｓａ ｃ ：ｔ Ｎ Ｅ ＭＡＰ ｃ ｉ ｌ 　

ｉｔｌ　 ａｉ Ｃ ｍ ｕ　 ｓ Ｓｅｔｍ２０ ； ７ ２４ 一 ｃｙ Ｊ ．Ｒ ｐ 　 ｏ ｍ ｎ Ｍａ 　 ｐ ｘ ｉ Ｊ ｄ ｓ ｃ ｏ ０ ３ １：５ １ 　

ｓ ｄ［］ Ａ ａ Ｃ ｅ ２Ｏ ；８２９ ｔ ｙＪ ． ｎ ｌ ｈｍ， Ｏ６ ７ ：１９―２０ ． ｕ 　 ２８　


ａ ．Ｍｅａ ｏｏ ｃｉ ｅ ｔ ／ ｔ ｌ ｂ ｍｉ　 ｎｉ 　 ｄ ｆ ｉ ４ 　Ｓ ｎ ｕ ｋ 　 ５ ａ ｄ ｙ Ｐ．Ｒ ｆ ｒ 　 ｓ ａｔ ｙ Ｄ．Ｕｓ 　 ｆｓ ｍ ｓ ｌ ｔ ｅ Ｔ Ｓ 　 ｄ ｔｅ ｅ ｅ ｏ　 ｉ ｅ ｅ ｉ 　 ｏＣ Ｙ ａ 　 　 ｅ ｃ ｖ ｎ ｈ ｐ ａ ｓ ｎ ｃ ｒｅ ｔ ｎ ｆｒ ｅｍｅａ ｏ ｏ ｃａ ａｙ ｉ ｏ　ｉｆ ｉ 　 ｘ　 ｅ ｒ 　 ｏｒｌｉ 　 　 　 ｔｂ ｎ ｍ 　ｎ ｌｓ 　ｆ ｏ ｕｄ ｍｉ― ｏ ａｏ ｏｔ ｈ ｉ ｓ ｂ ｌ

２ 　Ｓ ｂ ｔ ｅ ＭＳ ｉ　 ９ ａ ａ ｎ 　 ，Ｌｕ ＥＭｏｒ ｗ Ｄ 　 ｉ ｒ 　 Ａ， ｏ

ｃｔｎｏ　 ｖｌ ｉ ａｋｒ ｏ ｍ ｏａ ｉ　 ｈｍａ Ｊ ．Ｃｍ ｌ― ａｏ　ｆ ｏｅｂｏ ｒｅｓ ｆ ｙｃｒ ａ ｉ ｅ ｉ［］ ｉｕ 　 ｉ ｎ 　 ｍ 　　 ｄ ｓ ｌ ｃ ａ


ｉ ｎ２ ｏ５； １ ３ ６８― ３ ７ 　 ｔｏ ０ １ ２： ８ ８ ５．

ｕ ｅ ｐｌ ａｏ ｏ ｒ ｅ Ｊ ．Ａ ａ Ｃ ｅ ｔ＇ ！ａｐｉ ｔ ｎｔ ｕｉ ［ ］ ｎｌ ｈｍ，２０ ；７ ７ １ ― ｌｓ ｃｉ 　 ｎ 　 ０５ ７ ：７ ７ 　

３ 　Ｒ ｉｖｌ ＤＳｕ ｆ ，Ｓ ｏｋ ｏ　Ｐｅ ａ ．Ｎｏｅ　ｐ ｌ ａ　 ０ ａｎ ｉｅＰ ｔｍｐ ＣＬ ｈ ｃ ｒ ｃ Ｊ ｔ１ 　 ｖ ｌａｐ ｃ ― ｉ


ｉ 　 ｆ ｒｖ ｒ － ｈ ｓ 　 Ｐ Ｃ ｏ １ ＿ 　 ０ 　 ｐｄ ｎ ｌｓ 　 ｎ ｔ ｎ ｏ　 ｅ ｅｓ ｄ ｐ ａｅ Ｕ Ｌ ― ａＤＦ ＭＳ ｆｒ ｈ ｉ　ａ ａｙ ｉ ｉ 　 ｏ ｅ ｓ

４　Ｗｉ 　Ａ， ｕＪ ａ ｒ Ｐ ． ｌ － Ａ 　 ： 　 ｗｔ ｈ― ６ ｎ Ｒ Ｈ 　 Ｍ ｊ ｓ Ｄ Ｓｏ Ｍ ＳＮ ｄ Ｚ ｏ ｗ Ａｎ ｅ ｎ　 ｅ ｃ

ｃｍ ｌ 　ｉｏｉ 　 ｉ ｓ 　ｅ 　ｏｌ ｒｌ ｉ ｍｃ［　 　 ｏ ｐｅ ｂ ｌ ｃ ｍｘ ｘ ｏ ｇａ ｌ ￣ ：ａｎｗ ｔ 　 　 ｐ ｏ ｉ Ｊ ．Ｊ ｏ ｆ ｉｄ ｓ Ｊ ｏ


Ｐｍｔｏｍｅ Ｒｅ ｅ 　 ｓ．２ 。７ ６： ５ ０ ｒ； ５ ２― ５ ８． ５ 　

ｏ ｇ　 ｒｉ　ｖ　 ｔ ｏ ｍｃｓ ｄ ｓＪ ． ｒｇＤｓ ｖＴｄｙ　 ｌ ｙ 　 ｖ ｏｍ ａ ｌ 　ｔ ｅ［　 Ｄｕ　 ｉ ｏ　ｏａ： ｏ ｆ ｎ ｉ ｅ ｂｏ ｏ ｉ ｕ ｉ Ｊ ｃ


Ｔｅ ｈ ｌ ０ ｃ ｎｏ ２ ０５； ２：２ ９１― ２ 　 ９４．

３　ＹｎＰ Ｚ ａ　 Ｌ　 ｅ ａ．Ｍ ｔ ｏｏ ｉ 　ｔ ｙｏ Ｉｔ ｔａ １ ｉ ， ｈｏＸ ｉ 　 Ｑ， ｔ／ ｅ ｂｎｍｃ Ｓ ｄ　ｆｎｅｉ ｌ 　 ａ ｓｕ ｓｎ 　


Ｆ ｓ ｌｓ ａ ｅ 　ｏ 　Ｕｈ ａ ｅ ｏｍａ ｃ 　Ｌｑ ｉ 　Ｃ ｒｍ ｔｇａ ｈ 　 ｉｔ ａ 　Ｂ ｓ ｄ ｎ ｕ ｒ ｐ ｆ ｒ ｎ ｅ ｉｕ ｄ ｈ ｏ ｏ ｒｐ ｙ ａ

４ 　Ｃａ ｔｎＴ ７ ｌｙｏ　 Ａ．Ｌｎ ｏ 　ＣＣｏ ｒ 　 ｉｄ ｎＪ ｌａｅ ０， ｅ ａ ．Ｐ ａ ｎｅ － ｔｂ ― ｃ ｔ ／ ｌ ｎ ａ ｏｍｅａｏ　 　 ａ

ｎｍｃｐｅｏ ｐｎ ａｄｐｒ ｎｌｅ　ｒｇｒａ ｅｔＪ ． ａ ｒ ｏ 　ｈｎｔ ｉ ｎ ｅ ｓ ａｚｄｄｕ ｔ ｔ ｎ［Ｊ Ｎ ｔ ｅ　 ｉ ｙｇ ｏ ｉ ｅｍ 　 ｕ


２ ０ ４ ０： ０ ３― １ ７７． ０ ６； ４ １ ７ ０ 　

Ｃ ｕｌ 　ｉ 　 －Ｏ 　 ａｓＳｅｔｌｅ ｙ （ Ｐ ＱＴ Ｆ Ｍ ） ｏｐ ｄｗｔ Ｑ Ｔ Ｆ Ｍ ｓ ｐｃ ｔ ｔ Ｕ Ｉ －Ｏ 　 Ｓ 　 ｅ ｈ 　 ｒｎ ｒ Ｅ／ ｌＪ Ｊ ｒｅｍ 　 ｅ， Ｏ ６５ ２３ ―２４ ． Ｊ ． 　 ｏ ｏ ｅＲ ｓ ２０ ： ：１５ １３ Ｐｔ 　


３ 　Ｖｉ ｔＩ Ｐ ｎ ｅｉｈ Ｃ ，Ｈ ｎｏ 　 ２ ａ 　 ｎ 慨 ｉｃ ｔ 　 ｃ Ａ ｉ ｔｎ ＤＥ 　 ａ ．Ｔ ｘｃ ａ ｔ ｎ 　 ｆ ／ ｏ ｉ　 ｃ ｏ ｓ ｏ 　 ｉ

４ 　Ｌｎ ｏ　Ｃ．Ｋ ｕ 　 ８ ｉｄ ｎＪ ｅ ｎ ＨＣ，Ｅ ｂ ｌ Ｔ ｅ　１ １ｅ ｅａｏｔ ｍ　 ｒ ｂｅ 　Ｍ ｓ ｔａ ．１１　ｏ ｒｕ ｆ 　 ｓ ｉ ｏ

ｍ ｔ ｏ ｏ ｃｔ ｃｌ ｙ（ ０ Ｅ ） ｉ ｓ ｃｔ ｆ 　 ｄａｈｅ ｅ ｂｎ ｍ 　 ｘ ｏ ｇ Ｃ Ｍ Ｔ ：ａ ，ａｉ ｉ ａ 　 ｉ― ａ ｉ ｏ ｉ ｏ ｍ ￣ｅｎ ｃ ｓ 　

ｉ ｏｅ 　 ｍｃｌ ｄｎｓｂｉ　 ￣ａ ａ（ ￣ ａ　ａ ｐ ｓ ｍｂｙｓａ　 ｅｅｍｉｅ 　 ｙ ｎ ｋ Ｏｒ ｓｌｆ ｅ ）ｅ ｒｏ　ｓｄ ｔ ｎ ｄｂ 　 ｉ ｒ

／ ｖ ｏ 　 ＭＲ Ｐ Ｃ Ｕ 　ｎ 　Ｈ Ｎ Ｒ ｍ ｔ ｏ ｍｃｌ　　 ｎ ／ 　ｐ Ｎ Ｈ Ｌ ― Ｖ ａｄ 　 Ｍ 　 ｅ ｂｌ ｉ 　 ． 　ｖ ａ ｏ ｓＪ Ｊ


Ａｑ ｔｃＴｏ ｃ ｌｇ ｕａ 　 ｘ ｏｏ ｙ．２ ６； ６： ２ ｉ ｉ ００ ７ ３ ９― ３ ２． ４ 　

ｖｍ ｎ ［］ Ｐａ ｎｅｇｎｍｃ， ０５ ６ ６ １ ９ ． ｅ ｅｔ Ｊ ． ｈｎ ａｏｅｏ ｓ ２０ ；：９ ―６９　 ｓ ｉ ４　Ｂ ｎｌ Ｊ Ｈ ｎｉ Ａ，Ｅ ｉ 　 ９ ｒ ｄｅ Ｔ ｅｒ 　 ｉ 　 ｋ ｌＢ Ｈｅ ａ．Ｎ ｔ ｅＭ ｄｃ ｅＪ ． ａｅ ｔ １ ａ ｒ ｅｉｎ ［　　 　 ｕ　 ｉ Ｊ


Ｎａ　 ｄ ０ ２ ８： ４ ９― １ ４ 　 ｔＭｅ ，２ ０ ； １ ３ ４ ４．

３　Ｌ ｍ Ｅ ３ ｅ 　ＭＢｉ ｔ ，ｍａ ｔ ｒ 　 ｈ ｇ Ｊ ｈ Ｒｅ ａ ．Ｃｃ ｐｒ 　 － ｄｃ 　 ｇ　 ｔ １ ｙｌ ｏ ｉ Ａ ｉ ｕｅ 　 ｓ ｅ ｎ ｎ ｄ


ｃ ａ ｅ　ｎ ｅ ｄ ｇ ｎ ｕ 　 ｔｂ ｌ ｅ 　 　ａ　 ｒ ｅ 　 ｔｂ ｎ ｍｉ ｈ ｎ ｓ ｉ　 ｎ ｏ ｅ ｏ ｓｍｅａ ｏｉ ｓｉ ｒ ｔ ｉ ！ａ ｍｅ ｏ ｏ ｃ ｇ ｔ ｎ ｕｎ ａ 　

５ 　 Ｂ ｕ ｒ　 Ｏ ０ ａｄＭＥ，Ｓａ ｌｙＥＧ．Ｌｎ ｏ 　Ｃ．Ｎ ― ａｅ 　 ｔｂｎ ｍ ｃ ｔｎｅ 　 ｉｄ ｎＪ ＭＲ ｂｓｄｍｅａ ｏ ｏ 　 ｉ


ａ ｐ ｏ ｃ ｅ 　 ｏ 　 ｖ ｕ ｔ 　 ｈ ｓｏｏ ｉａ　 ｎ ｕ ｎ ｅ 　 ｎ ｂｏ ｕｄ ｐ ｒ ａ ｈ ｆｒ ｅ ａ ａ ｎ ｐ ｙ ｉｌｇｃ ｉｆ ｅ ｃ ｏ 　 ｉ ｉ 　 ｓ ｌ ｉ ｇ ｌ ｌ ｓ ｌ ｆ

ｉｖｓｇｔｎ ｕｉ 　 ｇ　 ｅ 　Ｈ Ｎ ｎｅｔａｏ　 ｓｌ ｈ ｆ ｌ 　 　 ｓｅｔ ｓｏｙ ｝ ｉ ｉ ｜ ｉ ｉｄ ｇ ｈ ｐｃｏｃｐ 　 ｒ Ｔ ＦＭ 　 ｄｃｅ ｏ ｅ ｉ ［］ Ｊｔ ａｎＢｏ ｅ　 ｎｌ ０ ５　 Ｏ ／ ａ 　ｈｍ ｍ ｔｃ Ｊ ． 　 ａ 　 ｉ ｄＡ ａ，２０ ； Ｓ ｎ ｒｓ ３ｎ ｍ


３ ５ ９― ６ ８． ５： ９ ０ 　

ｃｍ ｏｉ ｎＪ ．Ｎ ｏ ｐｓ ｏ ［］ 　 Ｂｏ ｅ ０ ５ １ ：４ ―１２　 ｉ ｔ ｉ ｄ ２０ ；８ １３ ６ ． ｍ


５　 ＡｔｅｔｎＨＪ Ｂ ｉ ｙ Ｎ ，Ｚ ａ ｇ Ｗ ｅ ａ ．Ａ　 ｏ ｂｎ 　 Ｈ　 １ ｈ ｒ 　 ， ａ ｅ　 Ｊ ｈ 　 ｏ ｌ ｎ ｔ １ 　 ｃ ｍ ｉｅ １ ｄ
Ｎ ＭＲ　 ｐ ｃｒ ｓｏ ｙ ａ ｄ Ｉａ ｓ ｓｅ ｔ ｍｅｒ― ａ ｅ 　 ｔ ｏｏ ｃ ｓｅ ｔ ｃ ｐ 　 ｏ ｎ 　 Ｉ ｓ 　 ｐ ｃ ｒ ｔ ｂ ｓ ｄ ｍｅａ ｌ ｌ ｏ ｙ ｂ ｍ 　 ｉ
ｓ ｄ 　 ｆ ｅ Ｐ ） Ｒ　 ｕｌｍｕａ ｔ ｎ ｕ ｅ ｄ ｆ ｅ 　 ｒｆ ｕ ｄ ｓ ｓ ｍ ｃ ｔ ｖｏ ｔ 　 １ ｕ ｈ Ａ ｎｌ 　 ｔ 　 ０ ｓ　 ｅ ｎ ｓｐ ｏ 　ｙ ｔｉ 　 ｎ ｒ ｉ ｏ ｎ ｅ

３　Ｗｉｉ ｓＲ ４ Ｉａ 　 ＥＭａ ｒＨ，ｌｃ　 Ａｅ ａ．Ｄ―ｅｉ － ｄｃ 　 ｌｍ ｊ　 ｏ ｏｋＥ ｔ１ 　 Ｓｒ ｅｉ ｕｅ ｎ ｎ ｄ


ｎ ｐ ｒ ｔｘｃ ｙ 　 Ｌ ― ＯＦ ＭＳ ｂ ｓｄ ｍｅａ ｏ ｏ ｃ 　 ｐ ｒａ ｈ ｅ ｈ ｏｏ ｉ ｉ ：ａ ＨＰ Ｃ Ｔ ／ － ａ ｅ 　 ｔ ｎ ｍｉｓａ ｐ ｏ ｃ 　 ｔ ｂ

ｃａｇ 　 　 ｅ ｂｌｍ ｌｋｄｔ ｔ 　 ｅ ｂｌ　ｙｄ ｍ ｌ　． ｈｎｅ ｉ ｍ ｔ ｏ ｓ　ｉ ｅ　ｏｈ ｍ ｔ ｏ ｃｓ ｒ ｓ ｎ ａ ｉ ｎ 　 ｅ ａ ｉ ｎ ｏ 　Ｊ ｅ Ｊ　


Ｐ ｙ ｉｌ ｎ ｍ ｃ ，２ ｏ ； ７： ７ ｈ ｓ 　 ｏ ｓ ０ ６ ２ １ ８― １ ６　 ｏ Ｇｅ ｉ ８．

【Ｊ Ｔｘ ｏ ｇ ０５ ２７ １９―１０ Ｊ ． ｏｉ ｌ ｙ ２０ ；０ ：７ ｃｏ ９． 　

３　Ｙｎ　， ｈｏ Ｌｕ ５ ａｇ Ｚａ Ｘ ｉ Ｘ，ｅａ． ｉ Ｐ ｒ ｒａｃ ｉ ｉ ｈ ― Ｊ ｔ１ Ｈｇ ｅ ｏ ｎｅＬｑ ｄＣ ｒ 　 　 ｈ ｆｍ ｕ ｏ


ａ ｏ ｒｐ ｙ ＭａｓＳ ｅ ｔ ｍ ｔｇａ ｈ － ｓ　 ｐ ｃｒｍｅｒ　 ｒＭｅａ ｏ ｏ ｃ ：Ｐ ｔｎ ａ Ｂ ｏ　 ? ｏ ｔ ｆ 　 ｔ ｎ ｍｉｓ ｏｅ ｔ 　 ｉ－ ｙｏ ｂ ｉ ｌ ? ｍａ ｒ ｏｒ Ａｃ ｔ　 ｅｅ ｏａ ｏ 　 ｆ Ｌｖ ｒ Ｆ ｎ ｔ ｎ ｉ 　 ｒ ｎｃ ｌ ￥ｆ 　 ｕ ｅ Ｄ ｔｒ ｒｔ ｎ ｏ　 ｉｅ　 ｕ ｃ ｏ 　 ｎ Ｃｈｏ 　 ￣ｅ

５ 　Ｃ ｏｋｏｄＤ Ｈｏ ｓ Ｅ， Ｌｎ ｏ 　 Ｃ ｅ　 １ ｔｔｔ ａ ｂ ｔ ２ ｒｃ ｆｒ　 Ｊ ｌ 　 ｍｅ ｉｄ ｎ Ｊ ｔａ ．Ｓａｉｉｌ ｅ ― ｓｅ 　 　


ｅ ｐ ｅ ｃ ｏ ｙ ｎ 　 ｐ ｒａ ｈ ｔ　 ｅ ｉｔｇ ａｅ 　ｎ ｌｓ 　 ｆＮ ｍｓ ｅ ｔ ｍｓ ｐ ，ａ ａ ｐｏ ｃ 　ｏ ｔ 　 ｅ ｒｔ ａ ａｙ ｉ ｏ 　 ＭＲ ｈ ｎ ｄ ｓ 　 ｎ ａ ｄＩ Ｐ Ｃ ＭＳ ｄ ｔ ｅ ｔ ：ａ ｐ ｃ ｔ ｎ ｉ　 ｔｂ ｎ ｍ ｃ ｔｘｃ ｌｇ 　 刀Ｉ ― 　 ａａｓ ｓ ｐ ｌ ａ ｏ 　ｎ ｍｅａ ｏ ｏ 　 ｉ ｏｏ

Ｈ ｐｔ ｓＢ Ｊ ． 　ｍ ｅｍ 　 ｅ Ｏ６ ５ ５４―５ １ ｅａ ｔ　 ｌＪ Ｊ ｔ ｅＲ ｓ ２０ ； ：５ ｉ ｉ Ｐ ｏ ６． 　


３ 　 Ｄｅｔ ｒ Ｋ， Ａｒｎ ｖ ＰＡ Ｈａ ６ ｔ ｍｅ 　 ｏｏ　 ｍｍｏ ｋ Ｄ ． Ｍ ａｓ ｐ ｃｒ ｍｅ ｒ― ｃ 　Ｂ ｓ 　ｓｅ ｔｏ ｔｙ　

ｓ ｄ ｓＪ ．Ａ ａ Ｃ ｅ ２０ ；８３３ ７ ． ｕ ｅ ｔｉ ［］ ｎｌ ｈｍ， ０６ ７ ：６ ―３ １ 　 　


５ 　Ｗ ｉｉｍｓ ＲＬ ｎ 　 Ｍ，Ｗ ｉ ｏ 　 Ｊ ｅ ａ ．Ａ　 ｌｔ ａ ａｙｉ 　 ３ ｌａ 　 ｌ ｅｚＥ ｌ ｎＡ ｔ １ ｓ 　 ｍｕｉ ｎ ｔ ― ｌ ￣
ｐ ａ ｏｍ　 ｐ ｒ ａ ｈ ｔ　 ｅ ｍｅａ ｏ ｏ ｃ ａ ａ ｙ ｉ ｏ　 ｌ ｍ 　ｒｍ　 ｌｔ ｒ ａ ｐ ｏ 　ｏ ｔ 　 ｔ ｎ ｍ 　 ｎ ｌｓ 　 ｆｐａ ａ ｆ ｆ ｃ ｈ ｂ ｉ ｓ ｓ ｏ

ｂｓｄｍ ｔ ｏ ｍｃ［］ ａｓＳｅｔｍ Ｒ ｖ ０７ ２ ： １ 　 ａｅ　ｅ ｂｌ ｉ Ｊ ．Ｍ ｓ　ｐｃ ｏ 　 ｅ ，２０ ； ５ ― ａ ｏ ｓ ｒ ６

ｎｒ ａ ａｄｚｃｅ （ ／ ）ｏｅ 　ａ ［ ］ ｏ Ｂｏ ｓ ２０ ； ｏｍ ｌ 　 ｋｒ ｆ ｆ ｂｓ ｒｔ Ｊ ．Ｍ ｌ ｉｙｔ Ｏ ６　 ｎ ｕ ａａ ｅ ｓ 　 ｓ


２： ７ １ ４― １ 　 ８３．

３ 　Ａ ａ ｃ ｏ ｒＭ ，Ｂ ａ ＆ Ｍ Ｂ ｉｒ Ｈ ．Ｃ ｍｐｅ ｅ ｉｅ ｔ － ｉ ７ ｄ ｈ ｈ ｕ　 ｒｎ ａｅ 　 Ｕ ｏ ｒ ｈ ｎ ｖ 　ｗｏ ｄ― ｓ 　 ｍｅ ｓｏ ａ　 ａ 　 ｈ ｏ ｔｇａ ｈ 　 ｏ ｐ ｅ 　ｏ ａｒ ｐｄ ｓａ ｎｎ 　 ｕ ― ｎ ｉ ｌｇ ｓｃ ｒｍ ｏ ｒ ｐ ｙ ｃ ｕ ｌ ｔ 　 ｉ－ ｎ ｉｇ ｑ ａ 　 ｎ ａ ｄ

４ ５ 　Ｇ ｏ ａＦ　 　．Ｍａ ｉｇｓｎｅｏ　 ｅｍｅａｏｏ 　 ｉ 　ｖ ｌｔ ｎ　 ｏｄ ｃｅＲ Ｊ ｋｎ 　 ｓ　ｆ 　 ｔ ｌ ｅ ｈ ｔ ｂ ｍｅｕ ｎ ｅｏｕ ｏ ― ｓｇ ｉ

ｄ ｏｌ ｉ ｓ ｓ ｃ ｏ ｅ ｒ ｒ ｃ ｌ 　 ｄａｐｃｔｎ ｌ　．Ｊ ｍｐ ｅ ／ ｓ ｐ ｔ ｍ ｔ ：ｐ ｎｉｅ ａ 　ｐｌａｏ 　Ｊ 　 　ｌ 　 ｅ ｒ ｅ ａ ｉ ｐｓ ｎ ｉ ｉｓ Ｊ


Ｃｈ ｏ ｔｇ ｒｍａｏ ｒＡ，２ ５； ０ ７： ４ ００ １ ６ ２ ５― ２ ４． ５ 　

ａｙｃｍ ｕ ｔｎ ｓｅ 　 ｅｗｏ　ｉ 　 ｅｔ ｅ　Ｊ ． ｘ　ｏ ｒ ｏ ｐｔ ｏ ： ｅｉ ｔ 　 ｏｄｗｔ ｔ 　ｅｓｌＪ Ｅ ｐＢ ｔ 　 ａ ｉ ｇ ｎｈ ｈｈ ｒ 　


２ ０ ； ６： ５―２ ４． ０ ５５ ２ ４ ５ 　

３ 　０’ ｇ 　 Ｄｕ ｎＷ Ｂ， ｏ ｅ　Ｉｅ ａ ．Ｃｏｅ － ｐ ８ ｍ ａ Ｓ， ｎ ｎ Ｋｎｗｌｓ ） ｔ ／ ｌｓｄｌ ｍｕ― Ｊ 　 ｏ ｌ 　

５　ｓｕ ｅ　 ５ ｈｌ ｖＶ．Ｍｅ ｂｌ ｃ　ｅｈｏ ｇ　 ｄ ｂ ｉ ｏ ａｃ ［ Ｊ ａ ｔ ｏ ｍ ｓｔ ｎｌ ｙａ 　 ｉｎ ｒ ｔ ｓ Ｊ ． ａ ｏ ｉ ｃ ｏ ｎ ｏ ｆｍ ｉ 　


Ｂｒｅ 　 ｉｉ ｏｍ ，２ ６； １ ８― １ ９． ｉ ｆＢｏｎ ｒ ｆ ００ ７： ２ ３ 　

ｔ ｂ ｔ ｅｏ ｔ ｉ ｔ ｎｏ　 ｏｄ ｅ ｉ ｌ ａ ｃ ｒ ｔ ｒ ｈ ／ ｉ ｊ ｉ 　ｐ ｍ ｚｉ 　 ｆ － ｉ ｎ ｏ 　 ｓ ｈｏ ｏ ａ ｙ　 ｏｅ ｖ ｃ ｉ ａｏ ｗ ｔ ｍｓ ｕ ｇ　 ｍ ｇｐ ａ ａ

Ｃ ｎＪＣｉ　 ｈ ｒ ｃ ｌ ｈ ｒ２ ０ 　 ｅ ｌ （２ ｉ ｈ 　　 ｌ Ｐ ａｍａ ｏ　 ｅ　０ｒ Ｄ ｃ；２ １ 　 ｎ Ｔ ７


６１ Ｂ ｌｒ 　 　 ｏｌ ｄ ＭＥ ｕ 　 ａ Ｋｅ ｎ ＨＣ ， ｃ ｏ ｅ Ｏ ｅ　 ． Ｃｏ ａ ａｉｅ ｍｅ ． Ｂｅ ｋ ｎ ａ　 ｔ ｍｐ ｒｔｖ 　 ｔ 　 ａ

５ 　Ｓ ｔ 　 Ａ，Ｗ ａ ｔＥ Ｏ’ ｉ ｅ Ｇ， ｅ ６ ｍｉ Ｃ ｈ ｎ　 Ｊ Ｍａｌ 　 ｌ ｔ ．ＸＣ 　 ＭＳ：ｐｏ ｅ ｓ ｇ ｒｃ ｓｉ 　 ｎ


ｎａ ｓｓ ｅ ｔ ｍ ｔ 　 ａ 　 ｏ　 ｔｂ ｌ ｅ ｐｏ ＇ｎ 　 ｓｎ 　 ｏ ｌ ｅ ｒ ｌ￣　ｐ ｃｒ ｅｒ ｄ ｔ ｆｒ ｍｅ ｏ ｉ 　 ｒｆ ｉｇ ｕ ｉ ｎ ｎ ｉ ａ 　 ｏ ｙ ａ ａ ｔ ｄ ｇ ｎ

ｂ ｎ ｍｉｓｏ 　ｉ￣ ｅ ｔ ｌｈ ｄ ａｉ ｅ ｔｘｃｔ　ｎ ｔｅ ｒ ｔａ ｄ ｍｏ ｓ 　 ｏ ｏ ｃ 　 ｆ ｆ ｒｎ ｉ 　 ｙ ｒｚｎ 　ｏ ｉｉ ｉ　 　 　 　 ｕ ｅ ｄｌ ａ ｙ ｈ ａ ｎ

ｐａ　 ｉ ｍ ｎ ａ ｈ ，ａｄｉ ｎｆａ ｏ［］ ｎｌ ｈｍ ｅｋａｇ ｅｔ ｍ ｔ ｉ ｎ 　 ｅｔ ｃｔｎ Ｊ ．Ａ ａ Ｃ ｅ 　 ｌ ｎ ｃｎ ｇ ｄ ｉ ｉ ｉ 　


２ ｏ ７８： ７ ０ ６； ７ ９― ７８ 　 ７．

［］ Ｔ ｘ ｏ Ａ ｐ Ｐ ａ ｃｌ ２０ ；０ ：３ ～１１ Ｊ ． ｏ ｃｌ ｐｌ ｈｒ ｏ， ０５ ２４ １５ ５ ． ｉ 　 　 ｍａ 　


６ 　Ｓ ｃ ｙ ｓ ｉＭＰ ２ ｔ ｚ ｎ ｋ　 Ｍｏ ｌｙ ，Ｔ ｆ 　 Ｖｅ ａ ．Ｓ ｓ ｍ ｔ 　ｄ ｎｉ ｙ ｘｅ 　 ０ｌ Ｌ ｇ ｔ ／ ｙｔ 　 ｅ ｉ Ｉｅ ｔ　 ａ ｃ ―
ｉ ｔ ｎ ｏ　 ｏ ｓ ￣ｅ 　 ｔ ｏｉ ｓ ｉ　 ， 　 ａａ ｆ 　 ｔｂ ｌ― ｆ ａ ｏ 　 ｆＣ ｎ ｅ ｄ Ｍｅ ｂ ｌ ｅ　ｎ ＧＣ ＭＳ Ｄ ｔ　 ｒ Ｍｅａ ｏｏ　 ｃｉ ａ ｔ ｏ

５ 　Ｅ ｋ ｓ ｎ ＬＡ ｔ　 ７ 　 ｆｏ 　 ｉ ｎ ｔ Ｈ，Ｇ ｔｒ ｓＪ ｔ ／ ｓ 　 ｈ ｍｏ ｔｉｓ ｏ 　 ｉ ｏｆ ｉ 　 ｅ ａ ．Ｕ ｉ ｃ ｅ ｍｅ ｃ　 ｒ ｅ 　 ｇ ｎ ｒ ｆ


ｎ ｖｇ ｔ 　ｎ ｔｅ ｌｒｅ ｄ ｔ　 ｅｓ ｏ 　 ｅ ｍ ｃ ， ｐ ｏｅ ｍ ｃ ａ ｄ ａ ｉａｉ ｉ 　ｈ 　ａ ｇ 　 ａ ｓｔ　 ｆｇ ｎｏ ｓ ｒ ｔｏ ｓ ｎ 　 ｇ ｎ ａ ｉ ｉ

ｉ ｓ 　 ｉ ａｋｒ ｉ ｖｒ Ｊ ．Ａ ａ Ｃ ｅ ２ ０ ；９ ９６ ｍｃ　 ｄＢ ｍ ｒｅ Ｄｓｏｅ ｌ　 ｎｌ ｈｍ， ０ｒ ７ ：６　 ｎ ａ ｏ 　 ｃ ｙ Ｊ 　 ７

ｍ ｔ ｏｏ ｉ ｇｍ）Ｊ ． ｎｌＢ ａａ Ｃ ｅ ２Ｏ ；８ ：１　 ｅ ｂｎｍ ｃ ｐ ［　 Ａ ａ ｉ ｎ 　ｈｍ Ｏ４ ３０４ ９ ａ ｓ（ Ｊ 　ｏ ｌ

６ 　Ｓ ｈ ｕ ｒＮ，Ｓｅｎ ａ ｓ ｒ ＤＳｒｌ ｏ 　 ３ ｃ ａ ｅ　 ｔｉｈ ｕ ｅ　 ｔ ｋ ｖ Ｓ，ｅ ｅ ｔ ．Ｇ ＭＳ ｌ ｒｒ ｓ 　 Ｃ― 　ｉ ａｉ 　 ｂ ｅ ｏ 　 　 ｉ　 ｄ ｎｉ ａ ｏ 　 ｆｍｅ ｏ ｉ ｓ ｉ　 ｏ ｌｘ ｂｏｏ ｉａ　 ｆｒｔｅ ｒｐ ｄ ｉ ｅ ｔ ｃ ｔ ｎ ｏ 　 ｔｂ ｌ ｅ 　ｎ ｃ ｍｐｅ 　 ｉｌｇｃ ｌ ｈ ａ

５ 　Ｔ ｙ ｇ Ｊ Ｈ ｌ ｓ ＥＬ ｎ ｔｄ　 ８ ｒｇ 　 ， ｏｍｅ 　 ｕ ｄ ｅ ｔ Ｔ． Ｃ ｅ ｍｅ ｉｓ ｉ　 ｔｂ ? ａ ｈ ｍｏ ｔ ｃ　 ｎ Ｍｅａ ｏ　 ｒ

ｎｍｃ［Ｊ ＪＰｏ ｏ 　 ｅ． ０７ ６４９― ７ ． ｏ ｓＪ ． 　ｒｔ ｍｅ ｓ ２０ ； ：６ ４ ９　 ｉ ｅ Ｒ ５　Ｋ ｕ　 Ｃ Ｅ ｂｌＴ Ｂｌｒ　 Ｅ ｅ ． ｅｍ ｔｃｔｊ ｔｙ ９ ｅｎ Ｈ ｂｅ 　Ｍ，ｏ ａ Ｍ ｔ ｓ ｌｄ 　 Ｇ ｏ ｅ ｉ ｒｅ ｏ 　 Ｙ 　ａ ｃ ｒ


ａ ａｙ ｉ ｏ 　 ｔｂ ｌ 　 ｅ ｐ ｎ ｅ 　ｏ ｔｘｃｔ　 ａ 　 ｅ ｎ 　ｒ ａ ｎ　 ｎ ｌｓ 　 ｆｍｅａ ｏ ｉ ｒ ｓ ｏ ｓ ｓ ｔ ｏ ｉｉ ｃ ｄ ｆ ｅ ｔ ｔ ｔ ｓ ｃ 　 ｙ ｎ ｉ ｅ ｍｅ

ｓｍ ｌ ［］ Ｆ Ｂ 　ｅ ， ｏ５ ５９ １３ ―１３ ． ａ ｐ ｓＪ ． Ｅ ＳＬｔ ２ｏ ；７ ：３２ ３７　 ｅ ｔ


６ 　Ｈａｋ ｔ ＭＷ ａ Ｆ ａ 　 ４ ｌ ｅ　 Ｊ ｌ ｍ ｎ Ｄ，Ｐ ｚ ｂ ｒ ｗ ｋ 　 ｅ ｒｙ ｏ ｓ ａ ＡＭｅ　 ．Ｃ ｅ ｃ ｌ ｏ ｔ ｈ ｍ ａ　 ｉ
ｄ ｆ ａ ｚ ｔ ｎ ａ ｄ Ⅱ 嘲 ｓ ｅ ｔ ｌｌ ｒｒ ｓ ｉ　 ｔｂ ｌ 　 ｒ ｆｉ ｇ ｅ ｖ ｔａ ｏ 　 ｉ ｉ ｉ ｎ Ⅱ ｐ ｃｒ 　 ｉ ａｉ 　 ｎ ｍｅ ｏｉ ｐ ｉ ｎ 　 ａ ｂ ｅ ａ ｃ ｏ ｌ

ｓｅｉｃｐｏ ｅ［］ ｈｍＲ ｓ ｏ ｃｌ ２０ ；７５ ９ ８ ． ｐｃ 　ｒ ｄｓＪ ．Ｃ ｅ 　 ｅ　 ｘ ｏ， ０ ４ １ ：７ ―５７　 ｉ ｆ ｆ Ｔｉ


６ 　Ｗ ｉｉｍｓ Ｒ Ｌ ｎ 　 Ｍ ｏ ｄ ｎＪ ， ｔ ． ｈ 　 ｔｂ ｎ ｍ ｃ　 ｆ ０ ｌ ａ 　 Ｅ ｅ ｚＥ Ｌ ｗ ｅ 　 Ｓ ｅ ｌ 　 　ｒ ｅ ｍｅａ ｏ ｏ ｓｏ 　 ｉ

ｂ　Ｃ Ｍ 　 ｄＩ ＭｓＭ ｌ　．ＪＥ ｐＢ ｔ ０５ ５ ： １ 　 ｙＧ ／ Ｓａ 　￡， ／ Ｓ　Ｊ 　 ｘ　 ｏ２０ ；６ ２９― ｎ Ｊ


２ ３． ４ 　 ６ 　 Ｆｒｄ ｎ　Ｅ， Ｐｉｈ ｒｋ 　 Ｅ． Ｍｅａ ｏｏ ｃ ｇ ｎ ｍ ｃ ， ｐｒ ― ５ ｉｍａ ｅｅｓｙ ｔｂ ｌｍｉｓ ｅｏ ｉ ｓ ｏ 　 ｔｏ ｃ ａ ｄ ｔｅ ｉｅ ｔ ｃ ｔ ｎ ｏ　 ｎ ｙ ｓ ａ ｄ ｈ ｉ　 ｕ ｔａｅ　 ｅ ｍｉｓ ｎ 　 　ｄ ｎｉ ａ ｏ 　 ｆｅ ｚ ｍｅ 　 　ｔｅｒ ｓｂｓｒ ｔｓ ｈ ｉ ｆ ｉ ｎ

ａ ｎ ａｄ ｅｅ ｐ ｅｔｎ ｅｒ ： ｉｖｓｇｔｎｉｏｔ 　 ｅｔ 百 ｎ 　 ｖｌ ｍ ｎ ｉ ｔ 　 ｔ ａ ｎｅｔａｏ ｎ ｈ ｅ ｃ ｇ ｄ ｏ ｈ ａ ｎ ｉ ｉ ｔ ｅｆ 　


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本 文编辑 ： 娟　 李

参考资料

 

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