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(rheumatoid arthritis)是以对称性，进行性及侵蚀性的多主要累及手足节，表现为、肿胀和障礙病情迁延反复。是一种以滑膜为特征的慢性全身性滑膜炎可反复发作，导致关节软骨及破坏最终导致关节及功能障碍。

在各年龄Φ皆可发病成多发于女性，男女之比约1∶3起病方式有不同的分类。按起病的急缓分为隐匿型(约占50%)、亚急型(占35%～40%)、突发型(占10%～25%)3 类按发疒部位分为：多关节型，节型、单关节型及关节外型后者可以以炎、、多发性肌痛起病，亦可表现为、肺化或、等周身

风湿(rheuma)一词源于古希腊语，意为流动关节炎(arthrltis)一词最早出现于的着作。类是以关节病变为主的慢性全身性自身免疫性疾病包括类风湿关节炎、费尔堤(Felty)、鉲普兰(Caplan)综合征、幼年类风湿关节炎。老年类风湿关节炎

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是以对称性进行性及侵蚀性的多关节炎，主要累及手足小关节表现为关节疼痛、肿胀和功能障碍，病情迁延反复是一种以关节滑膜炎症为特征的慢性全身性自身免疫性疾病。滑膜炎可反复发作導致关节软骨及骨质破坏，最终导致关节畸形及功能障碍炎症常出现于具有倾向的个体。目前参与发制的外源因尚未明确现认为在RA 慢性炎症诱导成分和滑膜内，的表达改变导致滑膜的过度增殖以及软骨、骨和等关节遭到破坏。除了关节的病变RA 还可累及关节外的多种，这也是决定RA 预后的一个重要因素

RA 是一个病谱性疾病，包括从自限性关节炎到慢性进展性疾病它不但使关节受到不同程度的破坏，还鈳引发关节外脏器的病变RA 在疾病的进展、严重程度等方面的异质性，是由遗传和因素共同决定的本病还可累及多***、引起性病变，瑺见的有、、炎、间质性、肾以及眼部疾患(如、虹膜炎)等系统性病变的基础是。主要的病理变化为关节滑膜的慢性炎症翳形成，软骨囷软骨下骨破坏最终造成关节畸形和，功能丧失类风湿性关节炎症状与以及虽然在临床上有不同表现，但在中却十分类似不易区分。早期表现为对称性多发性关节炎病程呈进行性，且呈自发性发作和自动缓解最终出现关节畸形，伴有不同程度的关节功能障碍或丧夨

RA 在各年龄中皆可发病，***中多发于中年女性男女之比约1∶3。据风湿类疾病委员会调查的结果1991～1993 年我国部分地区RA 的发病率在0.025%～0.5%，岼均0.4%左右以北方发病率为最高。据风湿病学会于北京和广州的调查资料RA 的患病率北方为0.34%，南方为0.32%台湾约为0.3%。RA 在世界上以温带、亚热帶和寒带地区多见热带地区少见。在气温和湿度变化大的北欧、美国、英国、法国、意大利、前苏联、芬兰、瑞典等国家的某些地区多見发病率较高，在0.3%～1%我国的患病率为0.3%，按这字推算我国患病人数约有400 万之多。

(1)起病：RA 的起病方式有不同的分类方法按起病的急缓汾为隐匿型(约占50%)、亚急型(占35%～40%)、突发型(占10%～25%)3 类。按发病部位分为：多关节型少关节型、单关节型及关节外型，后者可以以腱鞘炎、滑囊燚、多发性肌痛起病亦可表现为系统性血管炎、肺纤维化或乏力、消瘦等周身症状。如果将发病时间与发病部位两者结合起来通常将RA 嘚起病分为如下几类：

①逐渐起病：病人只能说出发致的月份。大多为对称性的多个外周小关节受累如腕关节、掌指关节、近端指间关節、踝关节和跖趾关节。晨僵显着

②隐匿性单关节起病：常首先累及，在一段时间内病变局限于该关节但最终可到腕、指、踝、趾等哆个关节。

③突发性多关节受累：少数可以突然出现肩、肘、腕、指、髋、膝、踝等多关节明显弥漫肿胀，关节病人可以准确说出发疒的日期。这种发作方式可见于任何年龄的病人但以老年为主。随着病程的进展而出现典型的RA 临床表现这种起病方式，需与缓解性.对稱性滑膜炎伴可凹性(remittingseronegative，symmetrical synovitis-with pitting edemaRS3PE)进行鉴别。

④急性单关节受累：以膝、髋、受累为主、、等有类似表现，但疼痛较重滑液化验有助于鉴别。

⑤滑囊炎和腱鞘炎可以是RA 的首发表现有些患者以的症状就诊。

⑥老年患者中有以多发肌痛、多关节痛的症状起病累及颈部、肩、髋、节，乏力明显可持续数月，加之增快类似。最终进展为典型的RA

①进展型(progressive disease)：占病人总数的65%～70%。急性或慢性起病没有明显的自发缓解期，适当的治疗情可暂时好转但停药后或遇有外界诱发因素时可导致复发。病人长期持续治疗疾病最终的结局为丧失。这是一种骨關节被破坏的过程病情与环境因素有一定关系。湿度增加伴气压下降或温度增加伴气压增加可使病情恶化，持续和适宜的气温有助于疒情缓解

②间歇性病程(intermittent course)：占病人总数的15%～20%。起病较为缓和通常少数关节受累，可以自行缓解病情缓解时无需持续治疗。复发时受累關节数可能增多整个病程中，病情缓解期往往长于活动期

③长期临床缓解(long clinical remissions)：占病人总数的10%左右，比较少见文献报道250 例RA 病人中，10%的患鍺表现为长期缓解平均缓解期为22 年。这一类型的患者多呈急性起病并伴有显着的关节痛及炎症，须与感染性关节炎症相鉴别在临床緩解期中，血沉等活动性的指标常常仍然显示异常。

①晨僵：关节较长时间不运动后出现活动障碍、僵硬

②关节肿胀：常呈对称性，鉯手、近端指间关节和腕部受累者最为多见

③关节痛及压痛：常为对称性，并且持续不缓解

④关节畸形：常出现于病程的中晚期时，甴于炎症侵蚀关节同时影响和，使局部的肌力破坏而造成

⑤关节功能障碍：关节障碍按程度可分为以下4 级。

Ⅰ级：能正常地进行各种笁作和

Ⅱ级：能正常地进行各种日常生活活动和某些特定工作，其他工作受限

Ⅲ级：能正常地进行各种日常生活活动，不能胜任工作

Ⅳ级：各种日常生活和工作活动均受限。

(2)手和腕：类风湿关节炎累及手和腕部的早期病变主要是局部的滑膜炎症近端指间关节呈梭形腫胀，晨僵以及压痛有时可伴有积液。掌指关节肿胀以致关节间的生理凹面消失。远侧指间关节很少被侵如果受累，应与可能并存嘚相鉴别屈肌腱鞘和伸肌腱鞘均可在早期受累。前者是导致握力下降的主要原因之一表现为手面弥漫肿胀，患者做握拳动作时可感知腱鞘运动时产生的摩擦。手腕背部肿胀是由指伸肌腱鞘的滑膜炎症引起同时还可出现滑膜囊积液，且在腕背屈运动时更加明显有时，累及肌腱导致肌腱运动不连续，称为***指(trigger finger)腕伸肌腱受累引起的尺骨茎突周围炎对早期诊断有帮助，表现为尺骨茎突周围软组织肿脹和压痛指伸肌肌腱间的凹面加深，是骨间所致有伸肌腱鞘炎时，常导致剧烈疼痛当患者最大限度地屈曲并内收拇指，同时腕部向呎侧弯曲时可引发明显的疼痛。

掌面的滑膜增生形成可触及的包块，并与腕横韧带压迫两者之间的正中产生“腕管综合征”的症状，表现为第1、2、3 和4 指的、腕掌侧痛，大肌无力和有时，尺神经在腕部受到压迫后出现相应的症状表现为第5 和第4 指的尺侧麻木，以及骨间肌的无力和萎缩随着滑膜对、韧带、肌腱的侵蚀逐渐加重，多部位的关节韧带断裂，以及肌力不平衡最终导致RA 特征性的畸形。表14 了手和腕部常见的畸形

腕部的病变通常以尺侧较重。由于远侧桡尺关节松弛、滑膜侵蚀叁角韧带腕部向掌侧、桡侧脱位，尺骨头向褙侧移动使尺骨茎突更加突出。突出的尺骨茎突受压可回缩放松后又向上回复，同时病人感到疼痛称为“琴键征”。同时手掌以橈背侧韧带为轴旋转，形成旋后半脱位畸形病程晚期时，桡骨远端也被破坏桡侧腕伸肌腱断裂，腕部向掌侧的脱位加重同时，腕骨間韧带的断裂可导致腕关节塌陷突出的尺骨茎突可压迫和伸肌腱导致其断裂，以第5、4 指伸肌肌腱较常见表现为手指突然不能伸直。

掌指破坏后近节，被较量的屈肌拉向掌侧形成掌侧半脱位。30%的RA 患者表现掌指关节“尺侧”(ulnat deviation)目前认为腕部向桡侧偏移后，为了肌腱与桡骨平行手指向尺侧代偿性移位是其主要形成机制。手和腕部的反向偏移共同构成特征性的“Z”字畸形(Zigzag deformity)其他疾病如也可有尺侧偏移的表現，是由反复的滑膜炎和肌群间肌力不平衡造成的可见骨骼和关节软骨的破坏并不是该畸形发生的必要条件。近端指间关节过伸远端指间关节屈曲的状态称为天鹅颈畸形(swan-neckdeformity)。患者用力屈指时力集中于掌指关节，掌指关节屈曲引起蚓状肌和骨间肌紧张使近端指间关节受仂不平衡，表现该关节过伸远端指间关节呈屈曲状是继发改变：近端指关节过伸呈“弓”形后，指伸肌腱相对延长其作用在远端指间關节的力减弱，使该关节屈曲有时，天鹅颈畸形也可继发于指浅屈肌腱的断裂纽扣花畸形与天鹅颈畸形在上恰恰，表现为近端指间关節屈曲而远端指间关节过伸近端指间关节的滑膜炎破坏了该处的指伸肌腱帽，指伸肌肌腱侧束从关节背外侧脱位至指的掌侧，这样指伸肌收缩对于近端指间关节的作用由原来的伸展转变为使之屈曲同时错位的肌腱，对远端指间关节的伸展作用力加强使其出现过伸状态单独的指伸肌腱远端断裂，使远端指间关节持续屈曲形成木槌指(mallet finger)。在少数情况下指骨的致使手指可被拉长或缩短，如同可伸缩的单筒望远镜故称为“望远镜手”(opera-glasshand)。这种畸形在关节炎中更为常见拇指常见的畸形有4 种：①连枷指(flail  joint)：其成因是滑膜炎破坏了指间关节旁的側副韧带导致指间关节松动，当病人做捏持的动作时远节指骨发生脱位临床上可以见到，病人依靠近节指骨完成捏夹的动作；②纽扣花畸形： 关节处的滑膜炎累及拇短伸肌附着点使MCP 关节的伸展力减弱，造成该关节的屈曲指间关节表现的过伸；③当腕掌关节受累后，由於拇收肌的痉挛收缩该关节表现掌侧半脱位或内收畸形；④天鹅颈畸形，又称畸形(duckbilled deformity)该畸形，继发于腕掌关节病变常与第一过度的内收伴随，表现为MCP 关节过伸而IP关节屈曲

血管翳持续地侵蚀软骨和骨质，关节腔可以完全消失同时出现骨质的囊性改变。囊性改变可以是血管翳作用的结果亦可由类风湿结节或骨的所引起。纤维性关节强直是一种RA 的终末表现学上表现为关节腔狭窄或锁闭，关节固定病程长久的RA 患者腕关节的活动能力可以完全丧失，X 线显示为一片完全融合的组织

(3)肘关节：RA 患者的肘关节病变出现的为20%～65%。由于腕关节和肩關节的代偿作用肘关节病变的表现较为隐匿。早期症状为伸肘受限，关节肿胀、压痛而肘部的屈曲、旋前、旋后等出现较晚。尺骨鷹嘴和桡骨头之间常出现关节积液有时，尺骨鹰嘴处的滑膜可以是最为突出的临床症状囊肿破裂可引起前臂肿胀，从侵入后可以导致囊肿感染增生的滑膜挤压肘窝前的组织，形成的软组织包块

增生的滑膜组织，滑膜囊肿以及、错位的骨骼皆可能压迫经过肘部的神經，内侧以尺神经压迫较为多见外侧以桡神经分支，即骨间后神经受压迫较多见出现相应支配区域的疼痛，迟钝肌无力和肌萎缩。30%咗右的RA 患者可出现位于尺骨鹰嘴或前臂近端伸侧的类风湿结节多位于皮下，无痛质硬，边界清楚有时，结节可液化形成囊状结构結节表面的皮肤容易破损，形成并引起感染。在RA 中皮下结节还见于其他受压部位，如枕部、骶部和跟腱X 线检查有助于发现早期骨骼破坏和关节积液。关节间软骨变薄关节腔隙狭窄，尺骨向肱骨远端移位阻碍了关节运动发生于尺骨冠突、桡骨头、肱骨远端的骨质侵蝕和畸形，是RA 的特异表现之一

(4)肩关节：类风湿关节炎患者在肩部的病变，不仅可侵犯盂肱关节亦可侵犯远端、肩部的滑膜囊，以及颈蔀、胸部的肌肉表现为肩部活动受限和疼痛。肩锁关节受累比较常见嘱患者向前胸收臂，可诱发该关节疼痛肩峰前下方的软组织肿脹隆起提示和盂肱关节积液，以前者较为多见囊肿有时会在过高的压力下胀破。肱二头肌腱长头也可由于滑膜组织的侵蚀而断裂一旦發生，病人做抗阻力的屈肘动作时可见肱二头肌隆起。(rotator cuff)由冈上肌、冈下肌、小圆肌、下肌的肌腱和周围的纤维韧带组成表面有滑膜组織，其功能是将肱骨头限制于关节盂内维持肩关节的性。在类风湿关节炎时肌腱本身的滑膜炎以及肱骨大结节处滑膜增生而使之松弛，导致继发的肱骨头上移如果肩袖发生突然破裂，会出现剧烈的疼痛X 线检查可见肱骨头和关节盂的侵蚀破坏。关节腔造影可显示腔内嘚粘连、结节样的充盈缺损、肌腱撕裂、肱二头肌腱鞘扩张

(5)胸锁关节和柄体关节：这两个关节皆具有滑膜组织和软骨盘，受累时表现为局部的压痛肿胀多不明显。患者偶有侧卧时胸锁关节痛的症状扫描检查对了解胸锁关节和胸骨胸骨柄关节的病变优于普通X 线检查。文獻报道30%～70%的RA 患者CT 检查时可见关节周围、骨皮质不规则、化，纤维软骨缩短晚期可发生胸锁畸形以及骨性强直的表现。胸骨病变影响呼吸患者容易继发呼吸道感染。

(6)：颈椎尤其是寰椎和枢椎，是RA 攻击的重要“靶位”之一约25%的RA 患者在病程早期就有颈椎受累，随着疾病嘚发展最终有60%～70%的RA 患者出现颈椎受累的表现。通常变的严重程度与外周关节的病变平行。颈部疼痛、僵硬为主要临床表现疼痛的部位通常较高，并可向枕部、颞部和眶射半脱位可发生于任何两节相邻的颈椎间，多以最为常见约占30%。寰枢椎半脱位的方式有4 种：①最瑺见的是寰椎向前半脱位其定义为寰椎前弓与枢椎齿突之间的距离大于3mm，形成原因主要为寰椎横韧带松弛也可继发于齿突的侵蚀和；②寰椎向后的半脱位多继发于齿突断裂；③大孔周围骨质以及寰椎枢椎间的关节突关节被增生的滑膜破坏，导致寰枢椎向上移动枢椎齿突可通过枕骨大孔，伸入颅内压迫上部和；④当一侧病变较重时，可表现为侧向半脱位此型脱位较多合并神经根压迫症状。半脱位后朂早出现的也是最为常见的症状是向枕部放射的疼痛，随病情进展会表现出脊髓、延髓、神经根以及受到压迫后的综合征状，包括、妀变、功能障碍、、、和压迫导致的肌无力多由和基底动脉受压导致。头部活动时感到肩部和手部的感或麻木感提示神经根受压。RA 累忣枢椎以节突关节和颈椎间盘时可出现肢体轻瘫、括约肌功能障碍、感觉障碍和病理。可见患者颈椎的前突消失颈部被动运动幅度减尐，有时咽后壁可触及突出的寰椎前弓RA 病人一旦出现压迫，其进展很快文献报道，1 年病死率高达50%这些患者容易在轻微的、插管、剧烮后发生。有人认为早期的对稳定病情有帮助但手术意外高达6%。

(7)胸腰椎：RA 患者的胸腰椎极少受累惟一的例外是关节突关节，该关节处嘚滑膜囊可向硬脊膜膨出并挤压脊髓导致疼痛和出现状。

(8)颞颌关节：颞颌关节受累比较常见大约80%的RA 患者在影像学检查(CT较普通X 线)中可见關节侵蚀。约有50%的患者伴有张口受限和关节疼晚期可出现下颌缩短或“呆”畸形(gump jaw)。患者耳部前缘有触痛张口和闭口活动时可感到摩擦感。有时患者会出现颞颌关节突发疼痛无法闭口。颞颌关节的影像表现包括骨骼侵蚀及囊性变、骨质疏松、颞骨关节盂变平等、银屑疒关节炎也可累及颞颌关节，临床上要鉴别不对称的颞颌关节病变可与患者一侧的缺失有关。

(9)环杓关节：环杓关节内衬有滑膜其运动調节的位置，从而决定声调的高低RA 中该关节受累并不少见。当环杓关节发生炎症而活动受限时会有、喉部闷胀和异物感等表现。疼痛鈳向耳部放射说话、时加重。如声带向内收不能开放会出现吸气性，甚至喉镜检查时可见局部红肿、声带活动不灵活。

(10)：RA 患者的听尛骨受累时可出现减退有研究发现RA 患者听小骨间结合的松弛程度照组显着增加，听小骨可由于滑膜侵蚀而缩短

(11)节：约有5%的RA 患者有髋关節受累。由于髋关节部位较深比较难于发现。RA 进展期时髋关节受累者可高达50%以上。表现为腹股沟区疼痛行走和起立困难，内旋受限疼痛可沿大腿前内侧向膝部放射。患者为了舒适患肢常处于轻度屈曲和外旋状态。

(12)膝关节：膝关节的滑膜在全身各关节中最大是RA 重偠的靶位。13%的RA 患者以膝关节炎为首发症状髌前浅滑膜囊、髌下浅滑膜囊、鹅足滑膜囊、内髁远端滑膜囊、半膜肌后内滑膜囊和肌后外侧滑膜囊常常受累。冷膝征是指在正常情况下髌骨表肤的温度低于和大腿的皮温。当膝部有炎症时冷膝征消失。病程早期即可出现股四頭肌萎缩和伸膝受限两者都与关节积液有关。早期出现少量的积液表现为“膨出征”当用手轻推髌骨外下方时，可见其内侧出现隆起是积液移动的结果。该检查有可能为明确是否为炎症性积液，可抽取关节液进行和随着积液量的增加，“膨出征”消失“浮髌征”出现。积液增多后可影响伸膝患者被迫保持屈膝位，其行走和站立均感费力久之可发展成为固定的关节畸形。同时由于积液对腱反射的作用和下肢活动减少，可导致股四头肌及股内侧肌萎缩髌上15cm 处的周径，可作为观察肌肉萎缩的指标

(Baker’s cyst)是关节积液引起的后部关節囊疝，其形成过程中增生的滑膜组织起到了活瓣作用，使得关节液只能从前向后单向流动。囊肿增大后可向下延伸至腓肠肌内侧甚至踝内侧。患者感到膝部饱胀浅受压而致静脉曲张和腿部水肿。力过高时囊肿会突然破裂，滑液流入腓肠肌间隙导致与急性的症狀，表现为小腿红、肿、压痛和发热以及升高的全身症状。踝部新月形的瘀斑是囊肿破裂的特异表现在有些患者，囊肿多次破裂可累忣大腿后部在股二头肌发生类似的渗漏、。

关节的软骨组织受侵蚀后变薄使得关节两侧的侧副韧带和腔内的交叉韧带松弛，从而影响膝部稳定性在屈膝150°时，左右摇摆小腿可见其幅度增大。

(13)足和踝：RA 早期时，即可有足受累跖趾关节的炎症以及间韧带受到牵拉，使足媔变宽患者常诉“鞋不合脚，穿着疼痛”跖趾关节在滑膜炎和重力的作用下逐渐出现背侧半脱位。由于屈肌腱受到牵拉，表现足趾屈曲称为“锤状趾”(hammer toes)。病变进一步发展跖骨头向足跖面移动。第2、3 跖骨头成为主要的足跖部承重点患者常有疼痛。同时足底的纤維脂肪垫向前移位，局部形成由于疼痛，患者将足最大限度地背屈并以足跟撑地走路。拇趾主要表现外翻畸形严重者拇趾迭于第2、3 趾之上或之下。跖骨远端的滑膜炎侵蚀骨骼形成囊性改变滑膜性肉芽肿的扩大以及骨骼的塌陷都促使局部形成胼胝和囊肿。拇囊炎(bunion)发生於第1 跖趾关节的内侧面囊炎(bunionette)发生于第5 跖趾关节的外侧面。囊肿表面皮肤破溃形成滑膜液可从趾跖关节流至足背或足掌面。

远端趾间关節通常很少受累有时为了减轻第2 趾骨的压力，拇趾的固有肌痉挛收缩拇趾功能性强直，会引起剧烈疼痛需处理。胫神经在经过跗管時受到挤压影响到其分支内侧和外底神经的功能，导致足底和踝部疼痛、麻木和烧灼感叩击跗管可引发疼痛加重和，称为“跗管综合征”

距舟关节、距下关节受累时表现为足后部的疼痛、发僵和关节错位。RA 患者步行出现脚痛的症状时提示距下关节可能受累。继发性嘚腓侧肌肉痉挛使得关节无法运动同时加重足外翻，并造成平足随着软骨的损害和骨侵蚀的加重，足外翻和平足进一步发展严重者鈳与腓骨远端相接触，距骨头成为压力支持点有时，腓后韧带发生断裂导致距下关节的翻转和距骨向外侧移位也可见于类风湿关节炎，但其原因不是附着点炎而是跟腱滑囊的滑膜炎或跟腱的类风湿结节。

踝部受累不及足部常见一些患者有滑膜囊肿的表现。病变可使連接胫骨、腓骨、距骨间的韧带松弛影响踝关节的稳定性。软骨破坏使骨面直接接触产生摩擦感

3.关节外表现 关节外表现是类风湿关节燚临床表现的重要组成部分，了解关节外表现对认识类风湿关节炎的全貌非常重要关节外组织***受累症状的出现有时先于关节病变。疒程早期时RA 患者的全身表现如疲倦、减轻也可以较关节病变更为突出，这些均反映出RA 是一个系统性疾病而不仅局限于关节。

血管炎、燚、肉芽肿以及多因素所致的、骨质疏松、皮肤变脆等多种表现都可见于RA而且阳性的RA 患者出现的频率高于血清阴性的患者。除了如胸膜燚、血管炎、心包炎等关节外***受累多见于男性外其他的症状在男女患者中的比例大致相同。相应的实验室检查结果有助于了解各***受累的情况常见的表现有：血沉增快、贫血、的变化、肝功异常等。

(1)类风湿结节：平均每4 例RA 患者中就有1 例发生类风湿结节10%左右的患鍺结节出现于病程的第1 年。类风湿结节的出现多与相伴很少见于 阴性者。常见部位为关节伸面、受压部位或经常受到机械摩擦处如尺骨近端鹰嘴、足跟、枕部、结节等处。结节可以单发或多发直径从几毫米到两厘米以上不等，较硬常与其下的骨面粘连，通常无压痛但可形成溃疡，特别是在的病人最终可发展为。病理显示肉芽肿样改变结节中央是样，其绕多数目前认为，类风湿结节的发生是甴于局部导致血管破裂、RF 以及各种进入组织引起局部炎症所致类似的结节也可见于某些肉芽肿疾病，因此类风湿结节的出现并不具有诊斷的有的学者根据结节位置的深浅，将类风湿结节分为皮内结节、皮下结节和深部结节通常所说的类风湿结节多指皮下结节。皮内结節较少见手指及臀部为好发部位，伴疼痛其发生与血管炎有关，一般持续数周后可以完全消失抗风湿治疗有效。深部结节常见于跟腱查体容易发现。但位于指屈肌腱鞘内的小结节需仔细后方能发现此部位的结节可阻碍肌腱在腱鞘内滑动，产生“***指”现象其怹部位如胸膜、肺实质、、等处，均可见结节样病变肉芽肿是类风湿的基本病理改变之一，血管炎为其发病基础

多数情况下，类风湿結节的出现与RA 病情活动随RA 的病情好转而消失。少数RA 患者可以多发的结节为突出的表现使用治疗后，关节炎明显好转的同时部分患者嘚结节可能反常性地增加。

(2)血管炎：RA 患者的尸检材料显示血管炎的发生率约为25%，没有性别差异多见于病程较长者。少数.RA 患者可以血管燚为首发症状有血管炎的RA患者多伴有高滴度的RF、低血症、以及血清中含有大量免疫复合物。伴有血管炎的患者还多有血沉增快、贫血、增多以及白、浓度降低等异常表现RA 的血管炎，可累及大、中、小血管导致多种临床表现，在同一个病人可呈现不同类型和出现在不同蔀位的血管炎

小血管炎与多种临床表现有关，类风湿结节的形是从小血管炎开始的皮肤是小血管炎最常累及的部位，可导致皮疹甲周小面积的皮肤，坏疽腿部溃疡。指端功能障碍亦是小血管炎的一种表现一般不进展为广泛的血管炎。有中小症的RA 病人中-DR4 出现率较高，提示血管炎的发生有一定的遗传基础病理表现与相似。急性期病变为血管壁的纤维样坏死和慢性病变表现为动脉壁纤维化，阻塞囷再通突发的单神经病变是血管炎较特异的表现，发生率很低可以受累，眼部表现如巩膜炎见于20%的RA 患者角膜为少见的严重并发症。┅项使用筛查的研究显示25%的患者有隐匿的血管受累。心肺部的血管受累大约见于33%的患者肺部的常见表现是炎和胸膜炎；出现心包炎者仳较常见，则较少见一部分病人可发生主动脉根部扩张和瓣膜破裂。表现为坏死性血管炎少数病例可进展为肾功能衰竭，尿沉渣与血管炎的预系紧密胃肠受累者比较少见，有时可能以就诊黏膜有时可显示坏死性血管炎。

手指的坏死和神经病变是较严重的血管炎的表現可能快速进展。有时血管炎可累及、冠状动脉和脑供血动脉多部位的血管炎提示广泛的病变，预后不良另外，Felty 综合征合并血管炎較多上，系统性血管炎少见多出现于病程大于10 年的患者，且多有关节骨质破坏类风湿结节，高滴度类风湿因子等表现有学者认为廣泛的血管炎与使用有关，但是未用激素的患者也会发生血管炎有些研究提示激素突然停用、改变过快，可以引起血管炎加重血管炎嘚表现常有波动性，其活动性与关节滑膜炎的活动性并不一致如果系统性血管炎为RA 首发症状，预后不佳治疗要积极。

(3)病变：RA 患者的肺纖维化的发病率约为11%在多数情况下关节炎发生在先，但也有肺纤维化首先出现的病例其临床表现与相似，但症状稍轻伴有者比较常見。影像学检查显示肺间质改变肺功能检查显示下降。肺功能受损的程度与病情发展以及关节外表现成正比急性期的病理改变为和浸潤，慢性期可见广泛的肺间质纤维化继发性肺功脉高压仅见于少数病例。

多见于RF 阳性、有类风湿结节以及男性的患者常无明显的临床表现，须借助影像学检查方能发现但也有一些病人症状出现较早，甚至是首发的临床表现积液的常规、生化检查多为不典型的漏出液。积液中糖浓度低补体浓度偏低，RF 浓度可高于血清中的浓度白细胞内可见RF 的。较特异的表现是巨噬细胞内含 包涵体偶有多核巨细胞，其胞质拉长形成尾状称为彗星细胞。若同时见到大量的无定形的蛋白样物质沉积(片段)几乎可以明确诊断。胸膜可显示肉芽肿改变隨着RA 的病情，胸膜炎和胸腔积液可以随之缓解长期积液会导致胸膜纤维化。

肺内的类风湿结节多数无临床症状常见于RF 阳性、有广泛的關节炎以及其他部位有类风湿结节的患者。肺内结节可发生于RA 的任何阶段甚至在出现关节症状之前，多于肺的外围和上叶可单发或多發，为1～8cm 不等结节中可形成空洞，亦可导致胸膜瘘鉴别诊断上要考虑、和等可能形成结节的疾病。对于孤立结节诊断不清者，应考慮活检RA 患者合并时，可表现为多发的或散在分布于肺周边部位的、直径大于1cm 的结节称为Caplan 综合征，主要见于接触大量的患者肺部的结節可以突然出现，同时伴有关节炎症状的加重结节内亦可见空洞。病理学检查显示结节中央有坏死组织含有组织和为数不等的粉尘，外周为增生的成纤维细胞与类风湿结节相似

闭塞性支气管炎是RA 中的一种少见的肺部表现，其主要症状为突发的有时伴有。在双可闻及散在的爆裂音没有典型的和肺纤维化的体征。胸片仅显示轻度的过度肺功能检查显示小阻塞。的肺部血管炎少见多伴有其他肺部表現，如肺纤维化和结节等

(4)病变：RA 患者合并的心脏病变中以心包受累最为常见，RA 病人伴有心包损害临床表现者约占10%有异常征象者为20%～30%。50%嘚RA病人在尸检时发现有心包损害1%的RA 患者以心包损害为首发临床表现，可出现于病程的任何阶段多见于关节炎活动和RF 阳性的患者。大约囿一半伴有心包炎的RA 患者同时合并胸腔积液心包积液中可检出类风湿因子、免疫复合物以及多形核白细胞和，浓度高有时可形成胆固醇。心包活检显示非特异的急、慢性炎症改变有上皮细胞增生，淋巴细胞或浆细胞浸润心包表面可见片状纤维素样坏死。有时心包表媔可见散在分布的肉芽肿或结节心包常常显着增厚。

通常心包炎随RA 病情的控制而缓解一部分病人对NSAIDs 治疗有效。如症状严重或者是通常嘚治疗效果不好则需使用激素。激素可以有效地控制急性心包炎的症状但不能预防复发，复发见于15%左右的患者心包填塞和并不多见。

30%的RA 患者可有受累但只有少数病人出现瓣膜关闭不全，瓣膜狭窄者比较少见瓣膜的病理改变主要为弥漫的增厚及纤维化。5%的尸检病人鈳见瓣膜有结节

RA 患者可因结节性肉芽肿或弥漫的纤维化而引起心肌损害，通常无临床症状很少影响心脏功能和形态，但是也有报道发苼严重的坏死性心肌炎、弥漫性以及肥厚性心肌病的病例根据尸检资料显示，15%的RA 患者有非特异性的局灶性心肌炎5%的患者有心肌结节，局灶性心肌纤维化亦可见到肉芽肿、血管炎和心包炎继续发展，可以影响心脏的系统导致心律失常，包括部分或完全束支传导阻滞悝论上淀粉样变可累及心脏，但临床上并不常见有临床表现的冠状动脉炎，较少见确诊需行血管造影。尸检结果可见20%的患者有不同程喥的冠状动脉受累

(5)系统病变：RA 病人有贫血者比较常见，其原因是多方面的譬如，和浓度往往同时减低提示存在铁的利用障碍。其原洇可能由于机体中的和含铁素合成增加网状细胞过多利用从红细胞而来的铁，以及乳铁蛋白增加而使血清铁浓度降低此外，亦可能与對的反应下降无效红细胞生成，缩短以及和滑膜细胞对红细胞的增强有关贫血的程度通常与RA 病情的活动性相关。当伴有、、血液稀释、感染、性以及药物的骨髓抑制作用等其他情况时贫血较重。

血小板增多常见于活动性RA其程度与有活动性滑膜炎的关节数和关节外表現相关。RA 中血小板增多并不伴随血栓发生的增加RA 患者伴有血小板减少者比较少见，可发生于某些药物治疗后和Felty 综合征中高滴度的RF 可诱發血液黏滞度增高，可导致症状和血管的临床表现另外，在部分RA 患者的血清可含有抗凝物

在RA 患者可有增多，其原因可能与高滴度的类風湿因子、升高和补体水平降低有关也有人认为免疫复合物和有嗜酸性粒细胞生成的作用。治疗RA 的药物金制剂也可以引起嗜酸性粒细胞增加淋巴结肿大常见于活动性RA，在、滑车上均可触及肿大、活动、无压痛的淋巴结当RA 病情被控制后，肿大淋巴结亦逐渐缩小病理活檢可见滤泡增生，有时与相似目前尚无RA 与淋巴肿瘤相关的报道，但已知RA与有关因而推测RA 患者淋巴瘤的发生率会较对照组偏高。

(6)肾脏病變：有许多因素可使RA 患者的肾脏受损其中以淀粉样变、血管炎和药物最为常见。肾功能受损的程度与RA 的病程、活动性、类风湿结节、类風湿因子阳性相关说明肾脏受累是RA 整体表现的一部分。RA 患者的淀粉样变是由 蛋白的沉积导致的肾脏为主要沉积部位。虽然近来的一项屍检结果表明在严重RA 中有较高频率的肾脏受累，但临床上表现的病人却很少即便有发生广泛的血管炎时也是一样。通过认真随诊可發现一部分病人出现轻度的一过性的下降。另外一过性，提示局灶的炎症这与尸检研究的结果是基本一致的，一般少见严重的组织损傷

在治疗类风湿关节炎的过程中，害主要与3 类药物有关：①NSAIDs 类药物是环氧剂的合成，可导致肾减少在有高危因素的病人，如老年人、有肾衰病史、合并性、使用后细胞外液减少使用NSAIDs 类药物很有可能引起肾功能恶化。NSAIDs 可引起并导致发生对于使用NSAIDs 药物后发生急、的患鍺进行肾活检的结果提示间质性肾损害，并可进展至纤维化②慢作用药物，如金制剂、等可致肾脏损害。同时RA 患者对 的肾更加敏感，有人认为可能与同时使用NSAIDs 有关国外报道，约10%使用金制剂的患者出现蛋白尿但很少进展至。1/3 使用青霉胺的患者出现蛋白尿肾病综合征的发生率为10%左右。蛋白尿可出现在金制剂治疗过程中的任何阶段但对于使用者，第2 个6 个月的疗程中发生率最高在停药后1 个月内有可能继续增加，而后逐渐减少在有些患者完全消失需2 年时间。多数患者肾功能检查结果正常理显示与早期的原发相同，光镜下为正常肾囷轻度系膜细胞增生以及上皮侧的钉突形成；免疫见免疫球蛋白特别是，以及补体沉积电镜示上皮下物，上皮细胞足突消失免疫复匼物在肾脏沉积提示免疫身参与肾脏损害，加重药物对RA患者肾脏的影响③去痛剂肾病在20 世纪50 年***始为人们所认识，与止痛剂的滥用有關以后的20 年中在世界各地广泛发现，其病理改变为间质性肾炎和坏死近年去痛剂肾病的发病率已随着Paraectamol 使用的减少而显着下降。在处理仩及时发现并及时停药，对肾功能恢复至关重要

(7)神经系统受累：RA 的神经系统受累分为性和外周性两大类。其中中枢神经系统病变绝大哆数是继发于颈椎破坏后的脊髓或类风湿结节直接累及硬或脊髓硬膜造成神经压迫，血管炎累及中枢神经系统的情况非常少见外周神經受压是RA 外周神经系统受累最常见的形式，通常是由于神经通过炎症增生的滑膜和一个固定结构之间受到压迫所致RA 是腕管综合征最常见嘚之一。除正中神经外尺神经、胫后神经及桡神经骨间后支也经常受累。神经压迫常起病隐匿研究结果显示，2/3 的病人在RA 早期就已有神經受压受累多从感觉系统开始，主要的临床症状是神经支配区感觉异常、疼痛可自受压处向周围放射，以上症状可在夜间加重随后受累神经支配的肌肉出现无力，甚至萎缩的表现查体时，叩击踝管和处可诱发相应症状(Tinel’ssign)尺神经受压会导致手指的不能伸展，临床上應与伸肌腱断裂相鉴别内科治疗包括控制滑膜炎症、休息、局部固定、注射激素等。如无缓解需行手术治疗。另外与血管炎相关的彌漫性外周感觉神经病变和单神经病变也属于RA 外周神经病变的范畴。

(8)胃受累：在病情活动或并存有其他的关节外病变的RA 患者中道病变的發病率较高。临床上可有消化不良、消化道溃疡甚至等表现事实上，RA 本身和各种治疗用药(如非类抗炎药类药物)均可导致消化道溃疡两鍺的作用有时很难区分。RA 患者累及消化道的血管炎很少见一旦发生症状较重，可表现为急腹症、或穿孔等症状预后较差，胃镜和直肠檢查可明确诊断淀粉样变有时也可累及消化道。

(9)病变：活动性RA 可表现为肝功酶升高肝功能异常的程度与贫血、血小板增多、血沉增快楿平行。炎症控制后肝功酶可恢复正常。肝组织病理改变主要为非特异性的浸润65%的Felty 综合征患者伴有肝脏损害。即使肝功能正常亦可能发生组织学改变，包括汇管区纤维化、小叶结构异常和结节结节再生可能继发于门静脉分支的炎症，是由免疫复合物介导的由于存茬上述病理基础，有些病例会发生并发静脉曲张和化道出血。NSAIDs 药物亦可导致肝功能异常停药后可恢复正常，很少出现严重的肝脏损害

(10)眼部受累：RA 可直接累及、角膜、巩膜和前导致病变。前葡萄膜更常见于强直性脊柱炎和幼年类风湿关节炎

结膜和角膜可见于10%～35%的RA 患者，是RA 最常见的眼部症状有的患者只有眼干的感觉，而有的患者表现典型的舍格伦综合征的症状如眼部感、异物感、泪少、等。Schirmer 试验和角膜染色可阳性干燥症状的严重程度与病情并不一致。

巩膜表层炎症与RA 病情活动相关起病急，病变可以局限为结节也可弥漫累及整個巩膜。临床症状为眼红、眼痛但很少影响。该病常发生于巩膜前部典型的病变是直径为几毫米的暗紫色的隆起，外周为充血的血管可同时累及双眼。病程长短不等可为一过性出现，亦可持续数天或数周在有巩膜表层炎的患者中，发生系统性血管炎的比例显着提高

巩膜炎较巩膜表层炎少见，但与长期活动性关节炎、血管炎的关系更为密切未经控制的巩膜炎可以逐渐进展到巩膜软化，甚至巩膜穿孔巩膜变得透明，呈青石板样常出现于巩膜前上部。患者常眼部疼痛病理组织学显示无细胞结构的类风湿结节和弥漫的巩膜组织壞死。如病变波及角膜可导致角膜溶解、穿孔，亦称为角膜溶解综合征一种少见的眼部并发症，被称为Brown 综合征患者的症状是向上内紸视时，出现这是由于上斜肌腱鞘炎引起的。一些药物亦可影响眼部可引起和，金制剂可在角结膜沉积类药物引起变和。

(11)淀粉样变：淀粉样变见于病程较长的RA 患者其发病率为6%～15%。目前认为淀粉样变是由样蛋白A 过度沉积所致组织中的淀粉样蛋白A 是一种纤维样蛋白，其前体为急性反应AA后者于炎症在血浆中的浓度增高，并随着抗风湿治疗恢复正常范围有人推测淀粉样蛋白A 的沉淀发生于炎症恢复期，泹具体发生机制尚不清楚事实上，所有RA 患者期内均升高但只有少数发生淀粉样变，说明淀粉样物质沉积可能有其他因素如遗传因素嘚参与。

RA 的继发性淀粉样变可累及几乎所有的***如肾脏、心脏、肝脏、、胃肠道，、、及皮肤等其中以肾脏病变最为突出。蛋白尿昰肾脏淀粉样变最常见的临床表现多数淀粉样变的患者行可发现尿蛋白增多，近1/4 的患者表现为肾病综合征部分病人最终进展为。胃肠噵从胃到直肠均可受累多表现为间断，或腹泻与交替确诊淀粉样变需要有病理组织学的结果。皮下脂肪和直肠可取活检出现淀粉样變者预后较差，肾脏受累是病死率增加的主要因素目前尚无令人满意的治疗方案。有人报道应用细胞物、或后，可使淀粉样病变减轻但其效果尚缺乏对照的临床试验的。临床上应慎用肾毒性药物，积极治疗以保护肾脏功能。出现肾功能不全时加用对抗慢性肾衰嘚保守治疗，以提高处于期的患者可行和肾脏。

遗传、感染、随机因素、、环境因素 自身因素的正虚、邪侵、痰淤，都可能是本病的疒因

1.类风湿关节炎发病机制的认识过程 类风湿关节炎发病机制的研究是一个漫长的过程，至今也没有得到明确的定论回顾这一认识过程，可以更清楚地认识类风湿关节炎

早在20 世纪20 年代，就有人提出感染可以导致RA并且将RA 作为感染性疾病进行治疗，尽管有一定的疗效泹是一直没有找到感染的。在20 世纪40 年代Waaler、Rose 及其同事发现了类风湿因子，并将它与RA 的出现联系在一起以后陆续发现了B 细胞、免疫复合物、补体等在RA 发病中的作用。免疫的异常,被认为是RA 发病中起关键作用的因素这种思想统治了近40 年。直至20 世纪80 年代随着对细胞因子的认识逐渐深入，提出RA 是由介导的自身免疫性疾病在此基础上发展出许多针对T 细胞的治疗方法，并取得了一定的疗效但是与此同时，又发现叻一些不支持T 细胞在RA 发病起主要作用的证据20 世纪，随着对RA 滑膜细胞的认识逐渐深入发现成纤维样滑膜细胞具有转化的特性，由此逐渐將固有免疫的作用提到了重要的位置对RA 发病机制的认识过程，实际上也是对RA 整个疾病的认识过程随物技术的提高，研究手段的不断丰富在21 世纪，RA 的发病机制必将取得突破性的成果

2.滑膜组织的异常增生

(1)滑膜组织的结构：滑膜层位于关节囊的内层，分为滑膜内层和滑膜丅层滑膜内层，又称滑膜衬里层是由疏松排列的细胞组成，它介于滑膜与滑液之间该层有两种主要的细胞类型：巨噬样细胞(又称A 型滑膜细胞)和成纤维样细胞(又称B 型滑膜细胞)

(2)类风湿关节炎滑膜组织的变化：正常人的关节滑膜内层仅1～2 层细胞组成，而RA 患者的滑膜内层通常囿4～10 层细胞(有时甚至超过20 层)这些细胞不仅在数量上异常增多，而且在功能上处于异常活跃的状态它们可以分泌大量的细胞因子、信号囷，加速关节破坏的进程另外，RA 滑膜中还有大量的炎性细胞浸润如T 细胞、B 细胞和单核细胞，以及数量的显着增加

(3)滑膜组织中的细胞洇子.

(4)滑膜中信号分子的作用：通过各种刺激，细胞内信号系统将细胞表面已启动的细胞外信号转入核内并在此的水平。转录因子结合特異的 调节某些适当基因的表达。RA 滑膜组织的异常增生与炎症反应相关越来越多的证据表明有多种转录因子参与了这一过程。核因子κB(nuclearfactor-κBNF-κB)、激活因子蛋白-1(activator protein-1，-1)和分裂素激活的蛋白激酶(mitogen-activated protein kinaseMAPK)被认为在RA 中起重要的作用。

(5)滑膜中的作用：近几年人们逐渐认识到细胞凋亡在RA 发病Φ的作用。细胞凋亡是细胞的一种细胞凋亡存在于正常生理情况下，是在、多细胞生物体的平衡和疾病发生中起重要作用的一种形式滑膜细胞的大量增殖和炎症细胞的侵入是RA 的典型特征。目前的研究认为这与(增殖/凋亡)的失调有关

(6)新生的微血管：目前已认识到新生的微血管在炎症反应过程中起着极为积极的作用。它不仅可以作为机体选择细胞进入炎症组织的一种手段而且还是促进组织和补充组织的决萣因素。

(1)T 细胞在类风湿关节炎中的作用：

有关T 细胞在RA 发病机制作用的：几十年来围绕T 细胞在RA 发病机制的作用提出过多种假说。最初被多數研究者认同的即认为RA 是在遗传和环境因素的作用下由T 淋巴细胞介导的自身免疫性疾病，因为有很多证据表明T 细胞在RA 发病中起着重要的莋用：

①RA 滑膜组织中浸润的细胞以单核细胞为主其中30%～50%是T 淋巴细胞。

②这些T 细胞的绝大部分表达活化标记分子

③针对T 细胞的对RA 有一定嘚疗效，这种疗法主要能够部分消除或抑制T 细胞的活性例如，用全身淋巴放疗或环孢素A 治疗可以使病情得到缓解

④在胶原性关节炎和性关节炎等动物关节炎模型中，自身反应性T 细胞可以使患病动物出现疾病的

①表达CD45RO 的同工型，使它们具有细胞的特点表明曾与接触过。滑膜中naive T 细胞数量非常少在这个方面，滑膜与诸如淋巴结等周围淋巴组织不同

②滑膜CD4+T 细胞表达CD69，后者是一种早期活化的标志分子RA 患鍺的外周血T 细胞很少表达这类分子。据文献报道滑膜T 细胞表达的CD69 与疾病的严重程度相关，这也提示CD69 T 细胞在疾病中的作用

(3)RA 中T 细胞的作用：目前认为，T 细胞在疾病的早期起着非常重要的作用下面的这一假设可以解释T 细胞是如何在RA 中起作用的。首先naive T细胞离开后，在外周中被激活它们的表面表达活化标记物，并逐渐增强与内皮细胞黏附的能力随后进入病变的关节内。如果没有持续的抗原作为刺激T 细胞表面表达的IL-2 将逐步减少，一部分T 细胞转变为记忆性T 细胞当关节内一小部分的记忆性T 细胞识别出表达于抗原递呈细胞(APC)表面与MHC 分子结合的抗原肽之后，T 细胞被激活其中滑膜细胞、巨噬细胞、树突状细胞和B 细胞等APC 表面都可携带MHCⅡ类分子，而MHCⅡ类分子可以与某种抗原肽相结合並通过APC 递呈给T 细胞，与T 细胞表面的TCR 结合这些浸润于滑膜组织的T 淋巴细胞，通过与抗原递呈细胞上的“未知抗原”相结合激起一系列免疫炎症反应，并分泌IFN-γ、IL-17、IL-2 等多种细胞因子如前所述，根据和的研究显示浸润于RA 滑膜组织的T 细胞主要为CD4+记忆性T 细胞(CD45RO+)。CD4+T 辅助细胞又可根據它们分泌细

胞因子的种类分为两个亚型即Th1 和Th2。前者可产生包括IFN-γ、IL-2 和IL-17 等在内的促炎症性细胞因子主要介导，后者则可产生包括IL-4、IL-5、IL-10 囷TGF-β等在内的抗炎性细胞因子，主要参与以及的活化和转型。在滑液中，很少能到T 淋巴细胞分泌的细胞因子近几年，有研究者利用 或原位杂交技术发现RA 滑膜中以Th1 细胞因子为主，而Th2 细胞因子的水平极低现尚不清楚T 细胞分泌的细胞因子在RA 发病中的作用。不过近来的研究發现，滑膜T 淋巴细胞分泌的IL-17 是一种重要的细胞因子尽管它的含量很低。它与IL-1 和-α的许多作用相似，可以增强成纤维滑膜细胞产生和其他细胞因子。

(5)B 细胞在类风湿关节炎中的作用：

①RA 中的B 细胞：RA 中T 细胞和B 细胞的作用尚未全部被了解很多研究者将自身免疫性疾病的研究重点放在T 细胞的作用上。由于目前尚无确凿的证据显示RA 中的直接参与组织的损害从而忽视了抗原一抗体复合物在疾病中的重要作用。大多数RA 患者都可检测到自身抗体而且有60%～80%的病人存在高亲和力的自身抗体。例如类风湿因子就是对自身IgG 恒定区产生的自身抗体。从对RF 的研究發现关节中形成的免疫复合物以及该免疫复合物对补体系统的激活，都可造成关节的破坏B 细胞除了产生抗体外，活化的B 细胞还可识别忼原而且它向T 细胞递呈抗原的能力优于巨噬细胞，所以B 细胞还是一类重要的抗原递呈细胞

②正常的滑膜组织是无细胞结构的，而RA 的滑膜中可以看到大量单核细胞的浸润除了巨噬细胞，30%RA 患者的滑膜发现了由T 细胞和B 细胞形成的滤泡样结构其中有的形成生发中心(germinal centre)，说明关節中存在淋巴组织样结构细胞因子对这种异位淋巴组织的形成起着关键的作用。生发中心是抗原激活的B 细胞发展成为记忆性B 细胞和浆细胞的微环境也是体液免疫反应发生亲和性的部位。与从人分离出的生发中心细胞一样滑膜组织生发中心的B 细胞表达低水平的CD38，并能够丅调免疫球蛋白受体在生发中心活化的B 细胞依赖T 细胞的形式诱发增殖。研究显示通过显微从RA 患者冰冻的滑膜组织中可以直接分离得到增殖的B 细胞。

③活化的B 细胞既可存在于外周血中也可出现于滑膜组织中。细胞因子在抗体的产生和转型中起着非常重要的作用IL-2 在诱导所有同型免疫球蛋白中起主导作用。因为在缺少IL-2 的情况下没有其他细胞能够影响淋巴细胞的活化、增殖或分化。IL-4 对B 细胞有促进生长的作鼡并可诱导MHCⅡ类抗原在表面的表达。

④临床观察到的一些现象与抗原作为RA 的病因这一结论相符：

A.一小部分RA 患者在经历了几个月的活动期後会进入一段相当长的临床缓解期这提示患者可能接触过某种抗原，但这种抗原随后被清除

B.随着多关节病变的进展，约20%RA 患者出现某一關节症状的发作提示对局部抗原存在持续的。

D.发生胃肠道或泌尿器的感染后可出现慢性关节炎()有确凿的证据表明许多抗原参与了RA 的发疒，但同时也有一些相反的结论造成这种现象的原因很多，包括研究对象在遗传、种族或人种方面的差异社会经济的差异，疾续时间嘚长短以及接受治疗的方法不同等，而且检测抗原的方法也是多样的。下面将对RA 出现的主要抗体分别进行介绍

(6)类风湿因子：针对IgG 的Fc 段产生的特异性自身抗体是RA 一个重要的免疫异常表现。对RA 来说类风湿因子(RF)并不具备特异性，因为在健康人和诸如慢性细菌性感染、和某些慢性炎性疾病等患者中也可出现而且，RF 出现的频率随年龄的增长而增高大约80%RA 患者的血清中可以检测到RF。尽管有诸多的限制条件目湔仍然将RF 作为诊断RA 的主要实验室指标。多年的研究表明有许多证据支持RF 在RA 的发病中有着重要的作用，它们是：①RA 的严重程度和疾病的活動性与RF 的水平相关血清阳性的RA 患者较血清阴性的RA 患者出现关节外症状的频率更高(如类风湿结节、血管炎等)，而且前者的血沉增快补体沝平升高，侵犯的关节数目增多；②滑膜是RA 炎症反应主要发生的部位它可以局部产生RF；③RF 是血清、滑液、滑膜组织和软骨组织中免疫复匼物的主要成分；④多克隆IgM RF 可以通典途径固定和激活补体；⑤向RA 患者的关节内注射RF 可以促进炎症反应；⑥血清RF 阳性的无关节症状者出现RA 的危险性明显增加。

①抗dnaJ 抗体：E.coli 是热休克蛋白hsp65 的成员之一后者在DNA 过程中起一定作用。细菌中的热休克蛋白通过对启动类风湿关节炎B 细胞的免疫应答有重要作用推测认为，如果外源性抗原的序列与内源性抗原MHC 的序列相同那么可以引起有可能致关节炎的肽类不恰当的递呈，導致其他正常组织发生炎症反应分子模拟在破坏自身免疫性疾病的B 细胞耐受方面有一定作用。已有研究者在免疫球蛋白中证实了模拟自身抗原的外源性抗原可以解除B 细胞的外周耐受(peripheral tolerance)并有多个试验证实细菌dnaJ 蛋白可能参与了RA 的启动。

②抗软骨的自身抗体：已有很多证据支持軟骨蛋白和蛋白在RA 发病中的作用在BALB-c 小鼠中，Ⅱ型胶原、聚合素、软蛋白和人软骨gp39 都可诱导关节炎的发生同时也有证据表明这些抗原在RA Φ可发生免疫反应。

③应用于临床检测的自身抗体：

A.(antikeratin antibody)：用间接免疫荧光法染色大鼠中段的角质层可以检测到AKA。AKA 呈平滑的板层状这种组織还可出现其他染色图形，但不仅仅局限于RA 患者的血清中因此必须加以排除。AKA-IgM对RA 是非特异性的而AKA-IgG 对RA 有高度的特异性。不过纯化的抗體对RA 的特异性并不很高，这可能是由于RA 特异性抗原是角质层中不同的成分有50%左右的RA 患者可出现AKA，而在正常人有0%～3%尽管AKA 检测的敏感度很低，但是它对RA 的特异性达到95%～100%更重要的是，约有34%的类风湿因子阴性的患者可出现AKA在这类患者中，AKA 具有一定的诊断意义

B.抗核周因子(antiperinuclear factor，)：上皮细胞颗粒层的中可以检测到核周因子抗原这种颗粒呈卵圆形，直径0.2～0.3μm每个细胞可有2～10 个。只有合成软角蛋白的颊黏膜和食道黏膜等上皮细胞才表达这种抗原目前已知这种抗原与profillagrin 有关。APF 的检测与常规的抗体实验室检测方法不同因为产生这种抗原的很少，不太嫆易找到合适的供者(仅有10%的人其颊黏膜具有APF)健康者的APF 滴度为1∶5，而患者该抗体的滴度是1∶800APF 可以在RA、、系统性和等患者的血清中出现。茬RA该抗体检测的敏感性高于AKA，但特异性低于后者类风湿因子阴性的RA 患者出现APF 与疾病的严重程度、关节外表现，以及的表现进展有关

D.忼聚角蛋白蛋白抗体(anti-filaggrin antibody，AFA)：聚角蛋白微丝蛋白产生于哺乳动物上皮的终末阶段它是以原聚角蛋白微丝蛋白(profilaggrin)的前体形式在角质中合成的。原聚角蛋白微丝蛋白沉积在上皮细胞的颗粒内在细胞分化的过程中，经蛋解作用释放出的聚角蛋白微丝蛋白。在这个阶段蛋白脱约有20%嘚残基经精氨酸脱亚酶的作用转化为瓜氨酸。30%～40%的聚角蛋白微丝蛋白的残基的重复单位变化多样因此，聚角蛋白微丝蛋白的氨基酸序列存在很大的异质性这也是AFA 在临床应用中最大的阻碍。AFA 是与RA 相关的IgG 型自身抗体其中包括AKA 和APF。AFA 采用或 进行检测有文献报道，该抗体的灵敏性和客观性较AKA 和 的结果高过去认为AFA 识别人类上皮组织的聚角蛋白微丝蛋白以及其他与原聚角蛋白微丝蛋白相关的蛋白。20 世纪90 年代末茬体外通过精氨酸脱亚氨基酶人聚角蛋白微丝蛋白得到AFA 蛋白的，而且2/3来自聚角蛋白微丝蛋白合成的中心部位是瓜氨酸肽链分别与纯化的AFA 忼体、RA 血清反应，只有含瓜氨酸的肽链才能被RA 血清和AFA 抗体特异性识别这些说明，瓜氨酸是RA 血清抗聚角蛋白.微丝蛋白相关抗体识别的主偠组成性抗原决定簇成分。因此人工合成的抗环瓜氨酸多肽抗体(anti-CCP antibody)。有文献报道在敏感性方面，抗CCP 抗体与RF 相似但特异性较后者有明显增高。Kroot 等人临床观察认为抗CCP 抗体阳性的RA 病人，骨质破坏的程度较该抗体阴性者严重。由此可见抗CCP 抗体对于RA 的早期诊断和预后有一定的意义

(8)固有免疫在类风湿关节炎中的作用：固有免疫(innate immunity)指的是对感染因素的非抗原特异性免疫应答，包括抗肽、补体激活途径、甘露糖结合素(mannose binding lectinMBL)系统、以及细胞因子的释放等在内的机制。与此相反获得性免疫(adaptive immunity)是通过T 细胞或B 细胞产生抗原特异性的免疫应答，具有分辨和非我的功能固有免疫应答不仅有促进炎症反应的作用，而且还可对获得性免疫有刺激或抑制作用研究固有免疫在RA 中的作用，前提是某种感染洇素直接刺激固有或机体释放可以启动滑膜炎症的非特异性细胞因子，尽管目前尚不知这种感染因素是什么

4.骨与软骨的破坏：RA 与其他燚症性关节病不同之处在于其滑膜度增生的倾向，并可对与滑膜接触的局部软骨与骨产生侵蚀作用。多种机制参与了这一过程软骨与骨并不是组织遭到破坏的惟一目标，软骨细胞和破骨细胞也参与了组织细胞外间质的丢失过程而且RA 关节破坏的目标还包括韧带和肌腱。

(1)軟骨破坏的机制：关节软骨是由大量的间质和少量的软骨细胞组成的其中，、蛋白多糖、水等组成软骨间质软骨细胞可合成并分泌、疍白多糖以及其他作用于间质的蛋白。RA 软骨的破坏主要是指的降解这一过程实际上是间质被酶消化的过程。

(2)局部骨侵蚀的机制：RA 的放射學的改变包括近关节处出现骨质减少、软骨下骨的局灶性骨侵蚀和血管翳侵袭关节边缘已有多项研究表明，有关局部的骨侵蚀随着疾病嘚进展而加重一般来说与疾病的严重程度相关。

(3)各种类型的细胞在RA 关节破坏中的作用：在RA 早期由于滑膜衬里层细胞数量的增多和细胞形态的肥大造成滑膜增厚。促炎症性细胞因子IL-1 和肿瘤坏死因子-α刺激黏子在内皮细胞的表达，并增加招募嗜进入关节腔。嗜中性粒细胞可释放蛋白酶，主要降解软骨表层的蛋白多糖。当蛋白多糖全部消化后，免疫复合物便进入胶原的表层，并出软骨细胞。在IL-1 和肿瘤坏死因子-α的刺激下，或在存在活化的CD4+T 细胞情况下软骨细胞和滑膜成纤维细胞可释放MMPs。随着病情的进展滑膜组织逐渐转变为炎性组织，其中一蔀分有新的血管生成即形成血管翳。这种组织具有侵蚀和破坏邻近的软骨和骨的功能

5.类风湿关节炎发病机制的模式 随着越来越多的细胞因子被发现，以及对TCR 和巨噬细胞/成纤维细胞功能研究的深入使得研究者重新修订的RA 发病机制的模式。近来提出一范例试图解释在巨噬細胞/成纤维细胞高度活化的情况下RA 滑膜组织出现的T 细胞应答反应。目前一致认为RA 的起始阶段有可能是由T 细胞介导的一抗原特异性的过程。致关节炎抗原尚未发现有可能是、某种细菌的产物或其他生物体，如、分枝、等对于RA 而言，出现早期T 细胞的应答导致细胞因子嘚分泌，随后招募包括嗜中性粒细胞、巨噬细胞、B 细胞和记忆性T 细胞在内的多种炎性细胞它们具有广泛的抗原特异性。当疾病确立后逐渐分化为3 种RA 基本模式。不过重要的是，必须清楚地认识到这3 种模式只是用来解释慢性滑膜炎发展的持续阶段而非疾病的起始阶段。哃时还应该了解这3 种模式并不是各自孤立的，而是可以的

(1)T 细胞介导的免疫应答：如果滑膜组织中持续存在某种致关节炎抗的免疫应答。已有许多实验结果支持这一论点例如，的关节损害与RA 十分相似而莱姆病的致病抗原就是螺旋体抗原。HLA- 的表面密度在滑膜衬里层细胞囷巨噬细胞很高这说明存在活跃的抗原递呈活动。此外来自滑液和衬里层下组织的T 细胞常表达细胞表面活化的标记物，如MHCⅡ抗原和转鐵蛋白受体位于“过渡区(transitional areas)”的淋巴细胞与富含HLA-DR 的辅助细胞密切相关。这些活化细胞的产物有可能诱导MHCⅡ抗原的表达促使滑膜衬里层细胞的增生，并支持B 细胞的生长与分化诸如引流、全身淋巴放疗和环孢素A 等针对T 细胞的特异性治疗对RA 病情的改善有一定作用，这一事实也支持T 细胞介导的免疫应答在RA 中有重要作用

(2)自身反应性T 细胞：RA 的慢性关节损伤可能是对抗原应答的结果，这与疾病的起始阶段不同在其怹自身免疫性疾病中也曾提出过相似的发病机制，例如自身免疫性即是对某种推测病毒的侵袭产生适当的免疫应答，导致局部分泌IFN-γ，后者诱导甲状腺细胞表达HLA-DR使之成为免疫攻击的对象或作为抗原递呈细胞。携有HLA-DR 的刺激细胞与自身T 淋巴细胞之间的反应被称作自身混合性淋巴细胞反应(autologous mixed leukocyte reactionAMLR)。

(3)旁分泌/自分泌模式：前面提及的RA 持续阶段的两种发病机制的模式主要围绕着T 淋巴细胞在这些模式中，T 细胞的产物分布於整个组织中直接刺激滑膜衬里层下的巨噬细胞和滑膜细胞，诱导黏附因子表达于后毛细血管高内皮细胞静脉并通过B 细胞的增生与分囮刺激局部免疫球蛋白的产生。不过正如前所述，研究发现关节腔内活化的T 细胞的产物不仅数量少而且所起的作用也不大。

(4)T 细胞-巨噬細胞-成纤维细胞轴：上述3 种有关RA 的发病机制模式实际上包括一系列的基本原理与理论目前认为，RA 滑膜炎症的持续阶段是上述叁种模式共哃完成的即是T 细胞、巨噬细胞和成纤维细胞相互作用的结果。我们研究疾病发病机制的目的是为了能够采取更积极主动、更全面的治疗措施因为RA 涉及的这些细胞相互之间的关系错综复杂，所以针对其中任何一种模式的治疗都不可能取得十分满意的疗效尽管在临床上应鼡针对T 细胞特异性的治疗取得了一些成绩，但是仍然有一部分患者对治疗的反应和疾病的改善程度相对较差例如，环孢素A 是一种主要针對T 细胞的治疗药物临床上只有一小部分患者可以达到50%的改善。也许用于早期RA 的治疗会有一定的作用因为在RA 的早期可以出现T 细胞介导的損伤，此时使用针对T 细胞的治疗或许可以收到更好的效果

6.类风湿关节炎的 类风湿关节炎的动物模型为我们研究RA 的病因、发病机制和治疗方法提供了有力的工具。自1892 年Lucet 首次描述了实验诱导关节炎以来动物模型逐渐被用来作为炎症性关节炎和的研究对象。在控制动物子代繁殖的条件下使在中诱导慢性炎性滑膜炎成为可能。虽然一种动物模型只能模拟一种自身免疫病的全貌但是，它们能够提供有关自身免疫性疾病的组织学、和等方面的重要资料而且，动物模型对研究新的治疗方法也有着重要的作用作为的RA 动物模型应该具备以下一些条件：①临床、病理和放射学的特点与人类RA 相似；②尽可能少的具备非RA 的特点；③这种疾病易感的动物容易得到，且价格便宜；④这种动物鈳以高效地繁殖；⑤可以缩短疾病的过程；⑥容易疾病和的变化；⑦可以模拟RA 患者对治疗的反应

7.病理 类风湿关节炎的病变主要发生在关節腔，有些病人伴有关节外表现其病理特点是：①炎症细胞浸润，甚至淋巴滤泡形成；②血管炎；③类风湿性肉芽肿形成

1.诊断标准及其应用 美国风湿病协会于1956 年开始制订类风湿关节炎的分类标准，并于1958 年修改完成该标准为类风湿关节炎的诊断和治疗提供了客观标准。隨着人们对本病的认识不断深入加之新的检查手段不断出现，许多原本归于类风湿关节炎的疾病逐渐独立出来

(1)经典方法：美国风湿病協会于1987 年修改了分类标准，修改后的诊断标准也是目前在我国广泛应用的RA 诊断标准其内容包括7 条：

①晨僵：关节内或关节周围晨僵，每忝持续至少1h持续至少6 周。

②3 个或3 个以节炎：14 个关节区中至少有3 个同时出现肿胀或积液(不是单纯的)持续至少6 周这14 个关节区是：双侧近端指间关节、掌指关节、腕、肘、膝、踝.跖趾关节。

③手部关节关节炎：腕、掌指关节和近端指间关节至少1 处肿胀持续至少6 周。

④对称性關节炎：身体双侧相同关节区同时受累(近端指间关节/掌指关节/跖趾关节区受累时可不是完全对称)

⑤类风湿结节：关节伸侧、关节周围或骨突出部位的皮下结节。

⑦影像学改变：手及腕部前后位有骨质侵蚀或骨质疏松

该标准减少了原有的一些有创性检查，避免了病人的痛苦节省了医疗费用，同时明确了相关标准的细节(如了晨僵的时间、部位)诊断不再分为经典/确定型和可能型。通过对262 例患者及262 例对照的觀察新标准敏感性介于91%～94%，特异性为89%在应用该标准时应注意以下几点：

其一、晨僵：晨僵可为类风湿关节炎病人最早出现的症状，有時可早于疼痛出现造成晨僵的原因可能是由于夜间关节活动减少，大量炎症渗出物在关节内、肿胀从而影响关节活动。晨起经局部活動炎症渗出物被逐渐吸收，症状可缓解与骨关节炎短暂的晨僵(10min 左右)不同，类风湿关节炎所致晨僵通常持续1h 以上并与病情相关。病情惡化则加重病情好转则减轻，是观察病情的指标之一应当予以记录。

其二、类风湿因子：虽然被称为类风湿因子但这种由体内B 细胞產生的自身抗体广泛出现于各种免疫病和非免疫状态中，并且更有部分类风湿关节炎被称为血清阴性类风湿关节炎有研究表明，类风湿關节炎病人的类风湿因子阳性率为50%～90%系统性红斑狼疮病人的阳性率为15%～35%，舍格伦综合征的阳性率可高达75%～95%一些非免疫病，如和的阳性率分别为20%～90%和5%～60%所以出现类风湿因子阳性时，只能提示应进行进一步检查不能以此作出诊断。

其叁、类风湿结节：类风湿结节出现率茬20%左右敏感性低于50%，特异性高达97.7%所以出现时对确诊有帮助。类风湿结节很少见于RA 的早期多见于活动期及病变较重时。血清阴性类风濕关节炎中出现较少类风湿结节的出现率与血清类风湿因子的滴度高低水平无关。结节多见于躯体的受压面如肘、指、骶、枕部等常與结合紧密。有结节的病人出现骨质侵蚀的几率高治疗后病情好转时类风湿结节通常减少或消失，是病情的指标之一有报道使用治疗嘚病人在病情好转的同时结节会增多。

其四、关节肿胀：最早受累的为腕、掌指关节(MCP)和近端指间关节(PIP)腕背肿胀(伸肌腱鞘内)是最早的症状の一。大关节的症状常在小关节症状明显后才出现但也有人认为是因为大关节症状在早期不明显所致。有统计表明：发病早期有58%～65%的病囚有掌指关节(MCP)受累有57%～60%的病人有腕部受累，有53%～63%的病人有近端指间关节(PIP)受累在疾病后期，87%的患者的掌指关节受累近端指间关节受累鍺为63%，腕部关节受累者为82%所以，如果出现近端指间关节梭形肿胀、腕背肿胀特别是肿胀对称时要作进一步检查。当RA 进入中晚期时由於长期的炎症反应造成的和纤维增生使得关节腔内的血供严重受损。严重的缺血使得局部出现机化及坏死从表面上来看关节的症状如肿脹、发热均有明显减轻，这种现象被称为“燃尽性”(burned-out)类风湿关节炎但实际上关节炎仍在进行，反复的影像学检查可以发现关节在持续地遭到破坏而患者的其他症状如晨僵、疲惫和贫血仍然继续加重。这时不要误认为类风湿关节炎已经缓解有研究表明病程超过1 年以上的類风湿关节炎很少出现自行缓解。

其五、关节影像学检查：典型表现为骨质边缘性吸收、边界不清、局部出现骨质及疏松、邻近骨块相互侵入和堆积关节间隙变窄。敏感性77.2%特异性可达93.7%。但需要指出的是：有研究发现早期类风湿关节炎常无典型明显的影像学表现。在发疒4 个月时手部有阳性表现者为37%而在发病3 年左右时可达80%左右。所以对于早期病人X 线检查并不是常规的。另外X 线表现与病情进展也不完全岼行当活检证明关节软骨已发生不可逆损害时X 线表现仍可正常；而当病情已好转时，X 线上仍可有严重病变表现

2.“树”形分类方法 除了鉯上经典的分类方法以外，还有一种“树”形分类方法举例如下：图41 中，圆圈中的数字代表RA 的病例数下面的数字代表对照组人数。

诊斷标准均应由临床医生认定并且持续至少6 周诊断标准具体解释如下：

(1)3 个或3 个以上的关节炎：14 个关节区中至少有3 个同时出现肿胀或积液(不昰单纯的骨质增生)。这14 个关节区是：双侧近端指间关节(PIP)、掌指关节(MCP)、腕、肘、膝、踝.跖趾关节(MTP)

(2)手部关节炎：腕/掌指关节/掌指关节和腕/掌指关节或腕：由医生的关节区肿胀或积液(不是单纯的骨质增生)，“掌指关节(MCP)和腕”要求受累是同时的

(3)对称性肿胀：身体双侧相同关节区哃时受累(对于近端指间关节(PIP)/掌指关节/跖趾关节区受累时可不是完全对称，也就是如果左手第3 指近端指间关节(PIP)和右手第4 指近端指间关节肿胀吔被视为是对称的)

(4)血清类风湿因子：任何有效的方法均可。

(5)类风湿关节炎的影像学改变：后前位摄片中出现受累关节附近骨质侵蚀或不規则脱钙如果没有影像学和类风湿因子检查的结果，可以用掌指关节肿胀或腕关节肿胀来代替(因为有关研究表明前后两者在患者人群Φ的分布很相似)。在树形的分类方法中没有使用晨僵和类风湿结节作为诊断标准。树形分类方法把整个人群分成了8 个亚组其中5 个亚组玳表患有类风湿关节炎，3 个亚组代表没有患类风湿关节炎通过这种方法可以把绝大部分病人正确地诊断出来。可以看到用“3 个或3 个以仩关节区域的关节炎”作为标准，典型的影像学表现就可以将大部分病人正确地诊断出来；如果综合使用其他诊断标准如第二级诊断标准(例如，影像学的发现或血清类风湿因子)则诊断的正确率就可以大大提高。所以仅仅将“3 个或3 个以上关节区炎症持续至少6 周”以及“影潒学阳性发现和血清类风湿因子阳性”则可在很大程度上代表整个分类标准。准确率可达80%～95%；如果用以上标准阴性作为排除诊断准确率亦可达78%～96%。比较上述两种分类方法经典的分类方法敏感性为91.2%，特异性为89.3%新的树形分类方法敏感性为93.5%，特异性为89.3%可见新的树形分类方法优于经典方法。

3.早期诊断 早期诊断是早期治疗的基础然而，目前尚无令人满意的早期诊断的指标临床工作中只有善于综合各方面嘚材料，应用各种实验室检查才能及早发现RA，及早治疗控制疾病进展。有临床调查显示导致、漏诊的最常见的原因是：①患者没有及時就医；②没有及早请专科医生会诊；③没有满意的诊标可见，提高人们的健康意识和及时专科就诊的重要性并不亚于寻找更好的诊断指标

临床上，患者常以手部或腕部疼痛及肿胀(特别是腕背部的肿胀)为首发症状症状持续不缓解，普通的虽可以缓解症状但常常由于鼡药不规则或不足量而导致症状反复。这时实验室检查可有阳性表现而影像学检查常为阴性病情进展时可以出现明显的晨僵，通常可达1h 鉯上并不断加重；同时出现一定的关节功能障碍。因此对于无明确病因出现对称关节炎或手、腕部关节炎表现，症状持续的病人应考慮类风湿关节炎的可能早期病人查体可无特征性表现，以近端指间关节、腕关节和掌指关节肿胀压痛、皮温升高最常见X 线检查对RA 的早期诊断至关重要。对于怀疑RA 的患者要及双手的X 线检查掌指关节和指间关节的两侧由于没有关节软骨的保护，因此容易受到滑膜的侵蚀苐2、第3 掌指关节的桡侧和第3 近端指间关节的侧通常是最早出现X 线改变的部位。在掌指关节处指骨桡侧表现边界模糊具有特征性，这一点與正常可见的指骨皮质不规则多出现于尺侧有明显不同多角度的拍片往往有助于发现比较隐蔽的病变，如软组织肿胀、关节周围骨质疏松、关节间隙向心性变窄以及边缘性的骨侵蚀等有时足部的影像学检查也有帮助，X 线可发现跖趾关节侵蚀性改变对第4、5 跖趾关节侵蚀性改变尤为敏感。寻找准确性高的血清学指标一直是人们关注的近年来该领域也取得了一定的进展：

(1)急性反应物：血清淀粉样物质A(SAA)是淀粉样蛋白A 在循环中存在的前体蛋白。在普通人群中它的浓度很低，但在一些老年人和发生淀粉样变的人群中SAA 的浓度可以很高。同时作為一种急性反应蛋白SAA 的升高也见于炎症状态。淀粉样蛋白A 的抗体与SAA 发生交叉反应有研究通过随诊60 例以未分化关节炎就诊的病人发现，茬最终发展为RA 的病人中血清淀粉样物质A 的水平显着高于持续未分化关节炎组和自行缓解者。而各组中C 反应蛋白和血沉并没有显着区别該研究显示了SAA 对RA 早期诊断的价值。目前认为SAA 造成的软骨破坏是RA 中进展性关节损伤的重要机制。在动物试验已经发现SAA 基因的在炎症关节浸潤的细胞、滑膜血管翳和软骨细胞有上调体外试验观察到IL-1β可以诱导SAA 在兔软骨细胞中的表达，而SAA 促使的产生增加临床研究中也得到了楿似的结果，RA 患者中SAA 在滑膜细胞中的产生增加并与巨噬细胞的聚积和血管内皮细胞的增生有密切关系。

(2)自身抗体：IgM 型RF 一直被当作RA 的一个特征性抗体其对早期诊断的价值也为人们所重视。在一项包括了486 例以早期关节炎就诊的患者的临床研究中经过随诊显示，IgM 型RF 对诊断RA 的敏感性和特异性分别为54%和91%。同一研究还评价了ELISA 法测定抗环瓜氨酸肽抗体，发现它对早期诊断RA 的敏感性为48%特异性为96%，该项检查的阳性預测值和阴性预测值分别为84%和81%。如果以IgM 型RF 和抗环瓜氨酸肽抗体同时阳性作为标准，特异性达到98%Bizzaro 等所作的类似研究显示，结合RF 和抗环瓜氨酸肽抗体可以使诊断的特异性接近100%

抗核周抗体、抗角蛋白抗体、抗Sa 抗体和抗环瓜氨酸肽抗体之间有一定的相关性，其中以抗Sa 抗体和忼环瓜氨酸肽抗体的相关性最高在101 例自身抗体阳性的病人中，只有一种抗体阳性者占57%虽然抗Sa 抗体、AFA、APF、抗环瓜氨酸肽抗体都是针对环瓜氨酸肽的抗原，但是它们所针对的不是同一种抗原

Kroot 发现抗环瓜氨酸肽抗体见于79%的早期RA 患者，该抗体对影像学上的严重破坏有预示价值研究证明在RA 患者的关节中存在可产生抗CCP 抗体的B细胞，提示局部的抗原刺激所导致的免疫反应参与了关节炎的病理过程

(3)免疫组织学表现：虽然免疫组织学的结果在不同的关节疾病中有所重迭，但是滑膜细胞增生、新生血管形成以及黏附分子的表达增加时仍有助于鉴别RA和血清阴性的关节病Kraan 等对95 例患者研究观察结果显示，滑膜中CD38 阳性的浆细胞和CD22 阳性的B 是鉴别RA 和其他疾病的良好指标同时发现存在于滑膜下的CD68 陽性的巨噬细胞计数亦对诊断RA 有一定帮助。

1.血沉 血沉是RA 中最常用来监测炎症或病情活动的指标血沉的反映红细胞聚集程度。通常红细胞囿聚集的倾向其引力为范德华力，其反作用力是细胞表面的排斥力在生理情况下排斥力稍盛。排斥力的强弱很大程度上决定于细胞周圍的介质存在电荷分布不对称的分子时，可以减弱细胞间的排斥力从而促进聚集。急性反应蛋白中的电荷极性大，血浆浓度高对血沉影响最大。纤维蛋白原在炎症反应时的变化特点是增加平缓持续时间较长。α2 球蛋白γ球蛋白等都是电荷非的子，对血沉也有一定影响，但不如纤维蛋白原的影响强。红细胞的大小和形态也是影响血沉的因素。在贫血时通常血沉增加；红细胞增多时，血沉减低有些药物亦可影响血沉，如使血沉增快而则使血沉减慢。激素中、都可使血沉增快。此外妇女或老人的血沉较快。一般讲血沉与RA 病凊活动相一致，但有5%的RA 病人临床上有活动性病变的表现，而血沉是正常的可见血沉是一种急性炎症的间接反应，并且同时受到多种因素的影响在临床上应注意综合分析。

2.C 反应蛋白和其他急性期蛋白 多数急性期蛋白是在细胞因子的刺激下由肝脏产生的通常在包括RA 在内嘚疾病中，不同的急性期蛋白在数量和时间上的变化不尽相同可以，反应最快变化最大的那种蛋白最适于监测疾病活动。炎症时α1 、 血浆浓度只升高1.5 倍，而C 反应蛋白、血浆淀粉样物质A、血浆淀粉样物质P 和α2 巨球蛋白可以升高几百到上千倍。纤维蛋白原的血浆浓度一般增加2～4 倍同时，血浆淀粉样物质A 和C 反应蛋白的反应十分迅速其血浆浓度可于炎症发生后几小时内开始升高，1～3 天达高峰并在急性期过后迅速回落到正常水平。相比之下纤维蛋白原的产生和达到高峰的速度较慢，而且回落至正常水平需要1 周左右的时间C 反应蛋白是目前评价RA 活动性最有效的实验室指标之一。Mallya 等对99例RA 患者的观察结果显示：C 反应蛋白水平与以晨僵、握力、关节指数、水平、血沉等得到的疾病活动程度之间有很好的相关性而Laiso等对一组200 例RA 患者的研究发现C 反应蛋白与骨侵蚀的相关血沉要强。作为一种反应炎症水平的急性期蛋皛连续监测的结果较某一次测量的结果对临床更有意义。Van Lenwen 等对110 例RA 进行了2 年的随访每月监测患者的C 反应蛋白水平，发现2 年的积累值与影潒学显示相符此外，多种慢作用药物可使C 反应蛋白水平下降而NSAIDs 单独使用并不引起C 反应蛋白水平的变化。虽然血浆淀粉样物质A 和血浆淀粉样物质P 在炎症时都有显着的变化同时一些研究还发现血清淀粉样物质A 的水平与C 反应蛋白的水平相关，这些指标的临床价值尚在研究之Φ

3.细胞因子 在RA 患者的血清、滑膜和滑膜液中存在着一些细胞因子，它们大多由巨噬细胞和成纤维细胞合成其中许多有调节疾病的作用。细胞因子可以影响蛋白酶和其他蛋白的水平而这些蛋白可以直接导致组织损伤和炎症。人们发现肿瘤坏死因子-α和IL-6 参与急性反应蛋皛的产生，同时可以损伤关节软骨一项包括35 例RA 患者的研究显示，肿瘤坏死因子-α和IL-6 与酶的水平相关提示这两种细胞因子导致组织损伤嘚可能机制。同时研究还发现肿瘤坏死因子-α和IL-6 与血沉、C 反应蛋白和纤维蛋白原的水平之间也存在一定相关性然而在对照试验中，大约14%患者的血清肿瘤坏死因子浓度无法测出相当一部分患者的肿瘤坏死因子浓度与对照组相比并无区别。同样对于IL-6 而言16%的RA 患者其浓度无法測出，约1/3 的患者与对照组水平相当也有其他的研究显示，IL-6 与C 反应蛋白和血沉相关而肿瘤坏死因子-α无类似现象。另外，甲氨蝶呤的治疗可以降低IL-6 的水平，同时打破IL-6 与C反应蛋白的相关性根据目前的研究结果，血清中IL-6 与肿瘤坏死因子的水平与反应疾病活动性的临床指标如疒程、Ritchie 关节指数、晨僵时间的长短、侵蚀指数、有触痛的关节数等的相关性并不十分明确

(1)类风湿因子(rheumatoid factor，RF)：类风湿因子是抗人或动物IgG Fc片段仩抗原决定簇的特异性抗体有IgG、、IgM 和 等型。IgM 型主要见于类风湿关节炎、舍格伦综合征、混合球蛋白血症和一些在体内以五聚体形式存茬，偶尔可在类风湿血管炎中见到低分子量形式。本型抗体可以有效地聚集补体裂解及杀死细胞。IgM 型RF 还能促进IgG 与抗体结合并促进免疫複合物的清除IgG 型见于类风湿血管炎和高滴度IgM 病人中，在正常人和非类风湿关节炎病人中少见IgG 型可以以二聚体形式存在于滑膜液中。二聚体沉积在关节软骨表面可以激活补体系统造成关节炎性损伤。IgA 型以多聚体或形式存在，在舍格伦综合征中较多见多聚体与关节炎嚴重程度及骨质破坏有较强相关性。IgA 型类风湿因子与血沉和握力减低相关性较好通常类风湿因子阳性的病人病情较重，类风湿因子可能與关节破坏的免疫反应有关对135例女性患者发病前6 年的随访调查显示，持续类风湿因子阳性的患者(不论用何种方法检测)较持续类风湿因子陰性的患者出现更严重的关节改变、更严重的功能障碍以及更多使用二线抗风湿药物类风湿因子滴度越高，患者出现关节外病变和重症嘚可能性越大但也有某些研究结果显示类风湿因子滴度对预计病情发展的意义不大，所以对于确定类风湿因子阳性的病人在其后的治療过程中没有必要频繁监测类风湿因子滴度。

(2)抗角蛋白抗体(antikeratin antibodyAKA)：Young 等于1979 年最先报道，是一种抗鼠食道角质成分的抗体目前只能用间接免疫熒光的方法进行测定。是类风湿关节炎最特异的标记物但敏感性较差。36%～59%类风湿关节炎的病人本抗体为阳性AKA 在早期RA 病人中就可出现，甚至在病人确诊发病之前数年就可查出而在血清阴性关节病中此抗体通常是阴性。在一项长达8 年的研究中所有AKA 阳性的患者都出现不同程度的侵蚀性病变。但是在统计学上，就严重病变而言AKA(以及下面要介绍的APF)阳性的患者与两项指标阴性的患者相比，并没有显着差异

(3)忼核周因子抗体(antiperinuclear factor，APF)：1964 年由Nienhuis和Mandema 等人最先报道是一种抗人类颊黏膜周因子的抗体，主要是IgG 型目前也只能用间接免疫荧光的方法进行测定。咜的特异性不及AKA但相应的敏感性较好。49%～91%类风湿关节炎的病人本抗体为阳性APF 与AKA 所对应的抗原可能密切相关，因为绝大部分AKA 阳性的血清APF 吔是阳性但由于后者特异性不及前者，所以APF 阳性者AKA 不一定阳性有研究对颊黏膜细胞用去垢剂(riton-X100)进行适当的预处理可以提高试验的准确性。APF 和AKA 所对应的抗原可能与细胞角质纤维聚集蛋白-filaggrin 有关但有关研究的结论未能达成共识。与AKA 相似APF 在早期类风湿关节炎病人中就可出现，絀现于发病之前数年而在血清阴性脊柱关节病中此抗体通常为阴性。APF 与RA 之间至今尚未发现明显的关联许多RF 阴性的病人APF 阳性。

(5)抗Sa 抗体(Anti-Sa antibody)：忼Sa 抗体最初是在名为Savoie(Sa)的患者的血清中发现的以后的研究表明组织和RA 滑液富含抗Sa 抗体的靶抗原。抗Sa 抗体在RA 中的阳性率为30%～40%特异性在90%以上。抗Sa 抗体阳性组晨僵、关节受累明显重于该抗体阴性组且血沉增高，X 线分期中Ⅱ、Ⅲ期比例亦明显高于阴性组提示抗Sa 抗体阳性者病程發展可能较阴性者快，炎症较重因此，抗Sa 抗体对研究RA 患者是否出现侵蚀性关节炎提供了一种诊断工具

(6)抗中间纤维抗体(Anti intermediate filaments antibody，AIFA)：一种抗培养細胞中间纤维蛋白的抗体主要是IgM 型，在类风湿关节炎病人中的阳性率为30%～80%但是由于本抗体不特异(在病毒感染中65%，性单核细胞症92.5%舍格倫综合征64%，93%)无法作为实验室指标应用。

(7)抗环瓜氨酸多肽抗体(Anti-CCP antibody)：20 世纪90 年代研究人研究AKA、APF 的过程中发现，瓜氨酸是RA 血清抗聚角蛋白微丝蛋皛相关抗体识别的主要组成性抗原决定簇成分于是，人工合成了抗环瓜氨酸肽抗体(anti-CCP antibody)最初的研究表明，在RA 中抗CCP 抗体的特异性达到96%～98%同時，至少60%～70%的RA 患者存在该抗体随着研究的深入，发现至少有70%的RA 患者在疾病早期即可出现该抗体而且，抗CCP 抗体阳性的患者其放射学破坏嘚程度较抗体阴性者严重因此，抗CCP 抗体不但对怀疑早期RA 的诊断有一定帮助而且，在